Lymphome | Beiträge ab Seite 2

Als erster und bislang einziger zugelassener reversibler, nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) stellt Pirtobrutinib eine Therapieoption für Erkrankte mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dar, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi (cBTKi) in Folge eines rezidivierenden/refraktären Verlaufs (r/r) progredient geworden sind [1]. Nun wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des reversiblen BTKi erstmals in der Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie BRUIN CLL-314 im direkten Head-to-head-Vergleich mit dem cBTKi Ibrutinib verglichen, und zwar bei BTKi-naiven Patient:innen mit r/r oder therapienaiver Erkrankung. Die finale Analyse zum Ansprechen sowie erste Analysen zum progressionsfreien Überleben (PFS) wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellt [2].

Die intensivierte Erstlinienbehandlung (1L) des fortgeschrittenen klassischen Hodgkin-Lymphoms (AS-cHL) erzielt hohe Heilungsraten, jedoch bei schwerer Toxizität. In der Langzeitanalyse der HD21-Studie wurden nun die bisher unerreicht hohen Heilungsraten bei geringen Nebenwirkungen unter dem BrECADD-Regime im Vergleich zum eBEACOPP-Standard bestätigt, wie Dr. Justin Fernandinus, Universitätsklinikum Köln, auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorstellte.

Das rezidivierte oder refraktäre follikuläre Lymphom (RR FL) ist schwierig zu therapieren; abgesehen von einer erneuten Chemoimmuntherapie steht etwa die Kombination aus den CD20-Antikörper Rituximab und dem Immunmodulator Lenalidomid (R2) zur Verfügung. Nach ermutigenden Phase-Ib/II-Daten wurden in der globalen Phase-III Studie EPCORE FL-1 diese Kombination um den bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Epcoritamab ergänzt und randomisiert gegen R2 alleine getestet, wie beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2025 in Orlando berichtet wurde.

Basierend auf den Studien BENEFIT, IMROZ, REST und ISASOCUT ist Isa-VRd zum Standard der Behandlung für Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Mylom (NDMM) geworden, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen (TI). Ein kürzlich verabschiedeter internationaler Konsens zum Genom-Staging hat für Patient:innen mit MM die Definition des hohen Risikos (HR) auf der Grundlage einer NGS-basierten Definition sowie des Serum-Beta-2-Mikroglobulin-Spiegels neu definiert und standardisiert. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurde eine Studie vorgestellt, in der unter Verwendung der o.g. neuen genomischen Konsensus-Staging-Klassifikation die anhaltende MRD-Negativität (sMRD) bei HR-Patient:innen untersucht worden war [1].

Der therapeutische Ansatz bei rezidiviertem oder refraktärem (RR) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) in den Vereinigten Staaten hat sich mit dem Aufkommen von chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien (CAR-T) und bispezifischen Antikörpern (BsAbs) verändert. Infolgedessen empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nun die Monotherapie mit BsAbs für die Drittlinien- und Spätbehandlung von RR DLBCL und CAR-T für Patient:innen, die innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erleiden, wobei eine hochdosierte Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) für spätere Rückfälle (>12 Monate) vorbehalten ist. Während des ASH-Kongresses 2025 wurde eine Analyse vorgestellt, in der untersucht worden war, inwieweit Patient:innen mit RR DLBCL in den USA nach den NCCN-Empfehlungen behandelt werden oder nicht, und welche Auswirkungen das für sie hat [1].

Seit 2024 ist der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Zanubrutinib in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) follikulären Lymphoms (FL) nach mindestens zwei Vortherapien zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-II-Studie ROSEWOOD, deren finale Analyse nun beim Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellt wurde [1]. Auch mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast drei Jahren bestätigte sich das günstige Nutzen-Risiko-Profil von Zanubrutinib plus Obinutuzumab (ZO). Die Kombination zeigte sich gegenüber einer Obinutuzumab-Monotherapie (O) hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie und des progressionsfreien Überlebens weiterhin signifikant überlegen [2].

Ein langjähriger Standard in der Therapie des neu diagnostizierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms ist die Chemoimmuntherapie mit Rituximab und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). Erste Daten einer Phase-III-Studie, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurden, weisen darauf hin, dass der Ersatz des CD20-Antikörpers Rituximab durch den bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Odronextamab die Wirksamkeit noch verbessern könnte [1].

In der Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) haben zwei Konzepte mit zielgerichteten Substanzen ihre Überlegenheit gegenüber der Chemoimmuntherapie (CIT) demonstriert: die Dauertherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die bis zur Progression fortgeführt wird auf der einen Seite, und zeitlich begrenzte Regime mit einem BCL2-Inhibitor in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper oder einem BTKi auf der anderen Seite. Nun wurden erstmals beide Behandlungsparadigmen in der Phase-III-Studie CLL17 der Deutschen CLL-Studiengruppe miteinander verglichen. Erste bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellte Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine zeitlich begrenzte zielgerichtete Therapie der Dauertherapie mit dem BTKi nicht unterlegen ist [1].

Ein gewisser Anteil von Patient:innen mit großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) kann wegen ihres Alters oder wegen Komorbiditäten die potentiell kurative Erstlinien-Chemoimmuntherapie mit R-CHOP oder R-CHP plus Polatuzumab Vedotin nicht erhalten. Der bispezifische CD20xCD3-Antikörper Epcoritamab, bisher zugelassen für DLBCL und follikuläre Lymphome nach mindestens zwei Vortherapien, hat hier in einer Phase-II-Studie als Monotherapie vielversprechende Wirkung gezeigt, wie beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando berichtet wurde [1].

Das neuartige, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zellprodukt Anitocabtagen autoleucel (Anito-cel) wird aktuell in der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie iMMagine-1 bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) klinisch geprüft. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 wurden aktualisierte Daten aus der laufenden Phase-II-Zulassungsstudie iMMagine-1 vorgestellt, die die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil des CAR-T-Zell-Produkts nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 16 Monaten demonstrieren [1].

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (cBTKi) haben die Behandlungslandschaft der chronischen lymphatischen Leukämie/des kleinen lymphozytären Lymphoms (CLL/SLL) in den letzten Jahren dramatisch verändert, insbesondere in der Erstlinienbehandlung. Allerdings tritt irgendwann eine cBTKi-Resistenz oder -Unverträglichkeit auf. Pirtobrutinib ist ein selektiver, nicht-kovalenter BTKi, der bei Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) CLL und SLL eingesetzt wird. Während der diesjährigen ASH-Tagung wurden die finalen Ergebnisse der Phase-I/II-Studie BRUIN nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf der Wirksamkeit und Sicherheit von Pirtobrutinib bei Patient:innen mit CLL/SLL nach einer cBTKi-Behandlung lag [1].

Die Standardtherapie für transplantationsgeeignete Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) besteht in einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (R). Die Studie AURIGA verglich erstmals im Phase-III-Setting die Erhaltungstherapie mit Daratumumab als Ergänzung zu Lenalidomid (D-R) mit dem Behandlungsstandard R bei Erkrankten mit NDMM nach ASCT, die keine MRD (messbare Resterkrankung)-Negativität auf dem 10^-5-Sensitivitätslevel erreicht hatten [1]. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 zu hören war, führte die Erhaltungstherapie mit D-R zu deutlich höheren MRD-Negativitätsraten, insbesondere auf dem für das Outcome besonders bedeutsamen 10⁻⁶-Sensitivitätlevel: mit über 2,5-fach höheren Konversionsraten zur MRD-Negativität und nahezu 10-fach höhere Raten anhaltender MRD-Negativität im Vergleich alleinigem R [2].

Die Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms (NDMM) basiert derzeit auf komplexen Triplet- und Quadruplet-Regimen. In der Phase-1/2-Studie LINKER-MM4 zeigte die Monotherapie mit dem bispezifischen Antikörper Linvoseltamab bei Patient:innen mit NDMM hohe Ansprechraten und ein handhabbares Sicherheitsprofil. Die initialen Ergebnisse dieser „Window-of-Opportunity"-Studie wurden auf der 67. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando präsentiert.

Der Morbus Waldenström (MW) ist ein seltenes, indolentes B-Zell-Lymphom mit charakteristischem Hybrid-Phänotyp zwischen B-Zellen und Plasmazellen. Eine umfassende Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) kombiniert mit B-Zell-Rezeptor-Sequenzierung (scBCR-seq) von 70 Patient:innen zeigt erstmals das Ausmaß der klonalen Komplexität und zellulären Heterogenität innerhalb einzelner Patient:innen bei MW und seinen Vorstufen. Diese Ergebnisse wurden auf der 67. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando präsentiert.

Die Erstlinientherapie des DLBCL mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder Pola-R-CHP (mit zusätzlichem Polatuzumab Vedotin) ist im Allgemeinen sehr erfolgreich mit hohen Heilungsraten. Hohes Alter und Gebrechlichkeit, wie sie für einen Teil der Patient:innen charakteristisch sind, verlangen nach weniger aggressiven, aber möglichst genauso wirksamen Therapieprotokollen, von denen ein sehr vielversprechendes beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde.

Für Patient:innen mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die aufgrund ihres Alters und/oder Begleiterkrankungen nicht die übliche Chemoimmuntherapie erhalten können, besteht dringender Bedarf für Chemotherapie-freie Erstlinientherapien. In einer beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2025 in Orlando vorgestellten Phase-II-Studie entfaltete der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab als Monotherapie in subkutaner Gabe bei solchen Patient:innen in einer Phase-II-Studie beachtliche Wirkung.

Patient:innen mit (diffus) großzelligem B-Zell-Lymphom ([D]LBCL), die nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie ein Frührezidiv entwickeln oder refraktär sind (r/r), könnten ab der zweiten Linie (2L) von einer potenziell kurativen CAR-T-Zelltherapie wie Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) profitieren [1–3]. In der Praxis stellen sich drei relevante „W-Fragen": Welche Patient:innen sind für eine solche Therapie geeignet, wie kann eine CAR-T-Zelltherapie erfolgreich durchgeführt werden und durch wen sollen die einzelnen Schritte der Patient:innenversorgung erfolgen? Bei einem Symposium auf der DGHO-Jahrestagung 2025 in Köln gaben Expert:innen Antworten und erläuterten, warum gerade die enge Abstimmung von Primärbehandelnden und CAR-T-Zentren so wichtig ist.

Als erster zugelassener Vertreter der reversiblen, nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (BTKi) stellt Pirtobrutinib eine wichtige Therapieoption für Erkrankte mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dar, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi in Folge eines rezidivierenden/refraktären (r/r) Verlaufs progredient geworden sind. Aufgrund seines innovativen Wirkmechanismus bindet Pirtobrutinib unabhängig von bekannten Resistenzmutationen an die ATP-Bindungstasche von BTK und ermöglicht ein erneutes und anhaltendes Therapieansprechen, erläuterte Prof. Clemens Wendtner, München, bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2025. Selbst bei ungünstiger Prognose profitieren Erkrankte von dem gut wirksamen und in der Regel gut verträglichen Inhibitor.

Die europäische Kommission hat die Zulassung von Lisocabtagen maraleucel (Liso-Cel) um eine weitere Indikation erweitert. Die gegen das Antigen CD19 (Cluster of Differentiation 19) gerichtete CAR-T-Zelltherapie ist nun auch zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (r/r MCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie, einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors, zugelassen.