Non-Hodgkin-Lymphom

Für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und genetischen Risikofaktoren stehen zielgerichtete Therapien mit Inhibitoren des BCL2-Proteins (BCL2i) und der Bruton-Tyrosinkinasen (BTKi) zur Verfügung. Genetische Risikofaktoren beeinflussen die Therapieentscheidung in der Erstlinie und erfordern eine detaillierte Patientenstratifizierung.

Die Therapielandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird durch zielgerichtete Substanzen wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax geprägt. Für Hochrisiko-Patient:innen, die Resistenzen gegen beide Substanzklassen aufweisen, besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. US-amerikanische Forschende unter Federführung des MD Anderson Cancer Centers in Houston, TX, USA, spürten die genetischen Veränderungen auf, die mit der Resistenzentwicklung gegen Venetoclax bei der doppelt-resistenten CLL assoziiert waren, und lieferten präklinische Daten zu einem neuen Inhibitor aus der Substanzklasse der PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimeras), der diese Veränderungen auf Proteinebene gezielt adressiert. Die spannenden Daten wurden als Late Breaking Abstract bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt [1].

Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann sowohl in der Erstlinie als auch in der rezidiviert/refraktären Situation (hier bei fehlender Transplantations-Option) mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin behandelt werden. Im Rezidiv ist die Kombination mit Rituximab und Bendamustin vorgesehen. Das ist jedoch nicht unproblematisch, da Bendamustin T-Zell-toxisch ist und dadurch die Möglichkeiten für künftige Therapien etwa mit CAR-T-Zellen einschränkt. In der globalen Phase-III-Studie POLARGO, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt wurde, wurden 270 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren, randomisiert. Sie erhielten eine Kombination aus bis zu 8 Zyklen aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin entweder alleine oder mit Polatuzumab Vedotin (1).

Die laufende Phase-II-Studie GoldiLox untersucht bei Erkrankten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (r/r MCL), die mit einem kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) vorbehandelt waren, verschiedene Dosierungsstrategien der Kombination aus dem nicht-kovalenten (reversiblen) BTKi Pirtobrutinib und dem CD20xCD3 T-Zell-Engager Glofitamab. Positive Interimsdaten der ersten 16 Patient:innen der Studie wurden beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt [1].

Pirtobrutinib ist seit April 2025 als erster nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) zur Monotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach vorheriger BTKi-Behandlung zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 hatte die Substanz bei Erkrankten mit r/r CLL bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) nach BTKi-Vorbehandlung das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Zeit bis zur nächsten Therapie gegenüber einer Vergleichstherapie signifikant verlängert – bei guter Verträglichkeit [1]. Nun ergab eine beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellte Analyse der Patient Reported Outcomes (PROs), dass sich mit Pirtobrutinib auch die Symptomlast reduzierte und die körperliche Funktion der Betroffenen verbesserte [2].

Erste Daten einer laufenden Phase-IIa-Studie legen nahe, dass die Dreifachkombination aus dem experimentellen monoklonalen Antikörper BI-1206 mit Rituximab und Acalabrutinib eine vielversprechende Wirksamkeit bei indolenten rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) zeigt. Das wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 berichtet [1]. BI-1206 ist ein gegen CD32b (FcγRIIB)-gerichteter monoklonaler Antikörper, der die Internalisierung von Rituximab unterbindet und damit einer Rituximab-Resistenz entgegenwirkt.

Im Rahmen der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 wurden finale Langzeitdaten aus der Phase-II-Studie CAPTIVATE vorgestellt. Untersucht wurde die Kombinationstherapie aus Ibrutinib und Venetoclax als chemotherapiefreie Erstlinientherapie bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem lymphozytären Lymphom (SLL). Die Ergebnisse zeigen eine anhaltend hohe Wirksamkeit über mehr als fünf Jahre hinweg – auch bei Hochrisikopatient:innen.

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) zählt zu den seltenen B-Zell-Malignitäten, für die in den letzten Jahren neue zielgerichtete Therapien den therapeutischen Ansatz erweitert haben. Wie diese Optionen im Versorgungsalltag eingesetzt werden und welche klinischen und ökonomischen Auswirkungen sich daraus ergeben, zeigt nun eine große US-amerikanische Analyse von über 7.500 Patient:innen zwischen 2019 und 2024, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 präsentiert wurde.

Wie das 2-Jahres-Follow-up der STARGLO-Studie ergab, profitierten Patient:innen mit einem rezidivierten/refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) von einer Kombinationstherapie aus Glofitamab + Gemcitabin und Oxaliplatin (Glofitamab + GemOx) mit einem verbesserten Überleben im Vergleich zu einer Therapie mit Rituximab (R) + GemOX (1).

Pirtobrutinib ist der erste zugelassene nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach Vorbehandlung mit einem kovalenten BTKi. Dr. Maike Nickelsen (Praxis und Tagesklinik Onkologie Lerchenfeld) und Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner (Interdisziplinäres Onkologisches Zentrum München) stellten die innovative Therapieoption und die Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie BRUIN CLL-321 im Rahmen einer Pressekonferenz vor.

Histondeacetylasen (HDACs) gelten als zentrale epigenetische Regulatoren in der Krebsbiologie und sind zunehmend Ziel therapeutischer Ansätze. Eine aktuelle Studie liefert neue Erkenntnisse zur Rolle dieser Enzyme im anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) – mit teils überraschenden Ergebnissen. Der pharmakologische Einsatz von HDAC-Hemmern kann das Tumorwachstum hemmen, während der genetische Verlust spezifischer HDACs die Lymphomentstehung sogar beschleunigt.

Unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) wurde die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patient:innen mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)” aktualisiert. Die Neuauflage zeigt die enormen Fortschritte, die in den vergangenen Jahren bei der Krebsbehandlung und speziell bei der Erkrankung des lymphatischen Systems gemacht wurden. Das ist insbesondere für die Geriatrie erfreulich, denn das durchschnittliche Alter bei einer CLL-Erstdiagnose liegt bei ungefähr 70 Lebensjahren.

Die Europäische Kommission hat das Label von Glofitamab beim rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) erweitert: Neben der Zulassung als Monotherapie für intensiv vorbehandelte Patient:innen ab der 3. Therapielinie, kann der bispezifische CD20xCD3-Antikörper ab sofort schon ab dem 1. Rezidiv in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (GemOx) bei erwachsenen Patient:innen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind, eingesetzt werden.

Polatuzumab Vedotin▼ in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) wurde als Standard für die Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ab IPI 2 bestätigt. Das zeigt das 5-Jahres-Follow-up der Studie POLARIX.

Die Prognose für Patient:innen, die an einem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) erkrankt sind, basiert im Wesentlichen auf dem Internationalen Prognostischen Index (IPI). Die Erstlinientherapie ist eine kombinierte Immunchemotherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab. In einer Studie mit 46 Patient:innen haben wir gezeigt, dass die Analyse der prozentualen Anteile von CD16+ T-Zellen und CD16+ Monozyten an CD45+ Leukozyten bei Diagnosestellung eine Risikobewertung liefert, die unabhängig vom IPI und darüber hinaus dem IPI überlegen ist. Patient:innen mit einem Anteil von mehr als 1,6% CD16+ T-Zellen zeigen ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS; HR=0,13; 95%-KI: 0,007-0,67) und Patient:innen mit einem Anteil von mehr als 10,0% CD16+ Monozyten ein schlechteres PFS (HR=16,0; 95%-KI: 3,1-291,9). Die protektive Rolle der CD16+ T-Zellen könnte damit begründet sein, dass sie verglichen mit NK-Zellen (natürliche Killerzellen) eine signifikant höhere Therapieresistenz aufweisen und eine erhöhte Effizienz bei der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität besitzen.

Das Burkitt-Lymphom (BL) ist eine seltene, aggressiv verlaufende, von reifen B-Zellen ausgehende Neoplasie, welche unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Aufgrund der hohen Proliferationsrate der BL-Zellen ist der Krankheitsbeginn oftmals akut und begleitet von Zeichen der Tumorlyse. Der Therapieanspruch ist kurativ. Die Heilungsrate des BL liegt bei etwa 60-90% und ist abhängig von verschiedenen Risikofaktoren wie dem Alter und der extranodalen Manifestation. BL-Rezidive sind insgesamt selten und haben eine sehr schlechte Prognose. Effektivere Therapieoptionen, insbesondere in der Rezidiv-Situation, sind dringend notwendig und aktuell Gegenstand klinischer Studien.

Morbus Waldenström (MW) ist eine seltene Erkrankung und gehört zu der Gruppe der B-Zell (B)-Non-Hodgkin-Lymphome. Im letzten Jahrzehnt sind klinisch bedeutsame Fortschritte im Verständnis der Pathogenese des MW erzielt worden. Die Kenntnis zweier somatischer Schlüsselmutationen in der Pathogenese des MW in den Genen MYD88 und CXCR4 und daraus resultierende Genotypen beeinflussen das Ansprechen gegenüber kovalenten BTK-Inhibitoren und haben damit Einfluss auf die Wahl zielgerichteter Therapien. Die betroffenen Patient:innen stellen für den behandelnden Arzt oder die Ärztin nicht selten eine besondere Herausforderung dar, da die Patient:innen häufig unter Symptomen leiden, die bei anderen indolenten Lymphomen untypisch sind und die mit nicht unerheblicher Morbidität einhergehen können, so etwa die Polyneuropathie, Gerinnungsstörungen oder auch das Auftreten von Hyperviskosität. Das charakteristische klinische Bild des MW beruht einerseits auf Symptomen, die durch die Expansion des malignen B-Zell-Klons auftreten und andererseits auf Symptomen, die durch das teils stark erhöhte Paraprotein Immunglobulin M (IgM) verursacht werden.

Während der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurde eine 3-Jahres-Analyse zur Therapie des rezidivierenden/refraktären (r/r) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) mit einem subkutan und kontinuierlich verabreichten bispezifischen Antikörper präsentiert. Sie zeigt, dass Patient:innen mit Komplettansprechen (CR) besonders lange von der Behandlung profitieren [1]. Ein weiterer Beitrag berichtet, dass dieser Antikörper in einem indirekten Vergleich ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) im späteren Therapieverlauf aufweist als andere für das DLBCL verfügbare Vertreter dieser Substanzklasse [2].

Forschenden im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist es gelungen, einen Resistenzmechanismus zu entschlüsseln, der häufig bei einer bestimmten zielgerichteten Therapie gegen die chronische lymphatische Leukämie (CLL) auftritt. Das Medikament Ibrutinib ist in vielen Fällen zunächst wirksam, im Verlauf der Behandlung kommt es allerdings meist zu einer Therapieresistenz. In Laborversuchen und bei Mäusen gelang es, den Resistenzmechanismus mit einem 2. Wirkstoff auszuhebeln (1).