Mantelzelllymphom

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) zählt zu den seltenen B-Zell-Malignitäten, für die in den letzten Jahren neue zielgerichtete Therapien den therapeutischen Ansatz erweitert haben. Wie diese Optionen im Versorgungsalltag eingesetzt werden und welche klinischen und ökonomischen Auswirkungen sich daraus ergeben, zeigt nun eine große US-amerikanische Analyse von über 7.500 Patient:innen zwischen 2019 und 2024, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 präsentiert wurde.

Fortgeschrittene Mantelzell-Lymphome (MCL) sind nicht mehr heilbar, die Therapie soll Langzeitremissionen und die Verlängerung des Überlebens erreichen. Für Erkrankte mit rezidiviertem oder refraktärem MCL (r/r MCL) steht nach Vortherapie mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) seit kurzem eine innovative Option zur Verfügung: Der nicht-kovalente BTKi Pirtobrutinib kann bei ihnen Resistenzen überwinden und wieder zu einem Therapieansprechen führen.

Wie der Hersteller bekannt gab, wurde Ende Dezember 2024 ein Antrag auf Typ-II-Änderung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht. Der Antrag betrifft die Erweiterung der Indikation für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL), die für eine autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) in Frage kommen. Der Zulassungsantrag stützt sich auf Daten der TRIANGLE-Studie, die vom europäischen MCL-Netzwerk durchgeführt wurde.

Der hochselektive, nicht-kovalent bindende Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib wurde in den USA auf Basis der Phase-I/II-Studie BRUIN-18001 zur Behandlung von Patient:innen mit fortgeschrittenem Mantelzell-Lymphom (MCL) ab der Drittlinie nach Vortherapie mit einem kovalenten BTKi zugelassen. Aktuelle Beobachtungsdaten zeigen den Einsatz von Pirtobrutinib in dieser Patientenpopulation in Real-World-Settings (1).

Beim Mantelzell-Lymphom (MCL) wurde bislang in der ersten Komplettremission häufig eine autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) angewendet. Mit der besseren Wirksamkeit neuer medikamentöser Therapien scheint dies zunehmend überflüssig zu werden, wie sich etwa in der europäischen TRIANGLE-Studie zeigte. Eine weitere Phase-III-Studie der US-amerikanischen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), die Timothy Fenske, Milwaukee, USA, als Late-Breaking Abstract bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorstellte, belegt das auch für Patient:innen, die nach herkömmlichen Chemotherapien keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr aufweisen.

Dass ältere Menschen mit Mantelzelllymphom (MCL) von zusätzlichem Acalabrutinib zur Standardtherapie aus Bendamustin/Rituximab (BR) profitierten, ging bereits aus der primären Analyse der ECHO-Studie hervor. Jetzt wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) umfassendere Daten präsentiert, etwa zur Wirksamkeit bei Risikogruppen und Liquid Biopsy Messungen (1).

Die Erstlinientherapie jüngerer Patient:innen (≤ 65 Jahre) mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) bestand bis vor Kurzem aus einer Immunchemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT). Aufgrund der Resultate der Phase-III-Studie TRIANGLE des European MCL Network wird das nun durch Ibrutinib ergänzt. Wie aktuelle, von Prof. Dr. Martin Dreyling, München, beim ASH-Kongress in San Diego, USA, vorgestellte Auswertungen zeigen, kann man dabei auf die Transplantation offenbar verzichten (1).

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist eine seltene Art von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen mit heterogenem klinischem Erscheinungsbild und einem indolenten bis aggressiven Krankheitsverlauf. Das MCL gilt derzeit als nicht heilbar. Die Therapie zielt auf das Erreichen einer Langzeit-Remission mit Verlängerung der Überlebenszeit ab.

Der nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib steht ab sofort für Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) nach BTKi-Vortherapie in Deutschland zur Verfügung (1). Pirtobrutinib bietet nach BTKi-Vortherapie eine orale Therapieoption und schließt damit eine Lücke in der aktuellen Therapielandschaft. In der zulassungsrelevanten Studie BRUIN erreichte Pirtobrutinib eine Gesamtansprechrate (ORR) von 56,7% und eine Rate kompletter Remissionen (CR) von 18,9% bei günstigem Verträglichkeitsprofil.

Aggressive Erstlinientherapien für Mantelzell-Lymphome (MCL) können zu einem dauerhaften Ansprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) führen. Fraglich war bislang der Zusatz eines Bruton-Tyrosinkinasehemmers (BTKi) zu einer Chemo-/Immuntherapie in der Erstlinientherapie bei älteren Patient:innen im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Dem widmete sich die Studie ECHO, die während der EHA-Tagung 2024 vorgestellt wurde.

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel) ist eine effektive Behandlung für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (r/r MCL), die mindestens 2 systemische Therapien einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) erhalten haben – mit einem besser handhabbaren Sicherheitsprofil im Vergleich zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT). Nun wurden beide Verfahren in einer Propensity-score-Analyse erstmals direkt verglichen – mit Vorteilen für die CAR-T-Zellen.

Im Rahmen des ASH 2023 wurden die aktualisierten Ergebnisse der der multizentrischen Phase-I/II-Studie BRUIN (NCT03740529) zur Pirtobrutinib-Therapie bei stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) Mantelzell-Lymphom (MCL) vorgestellt. Der nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) zeigt eine gute Wirksamkeit bei günstigem Sicherheitsprofil (1).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Für Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Mantelzell-Lymphom (MCL) mit Hochrisiko-Faktoren waren die Behandlungsmöglichkeiten bisher begrenzt und die Prognose sehr ungünstig. Seit Februar 2021 steht mit der CD19-CAR-T-Zell-Therapie Brexucabtagen autoleucel (Brexu-cel) eine Therapieoption beim r/r MCL nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) zur Verfügung, die den Betroffenen neue Überlebenschancen eröffnet. Bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 bestätigten Real-World-Daten vom Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMRT) den Stellenwert von Brexu-cel als Therapiestandard auch in Hochrisiko-Subgruppen (1).

Die therapeutische Landschaft entwickelt sich beim Mantelzell-Lymphom (MCL) schnell. Trotzdem bleibt die Therapie eine Herausforderung. Während bis vor kurzem aktuelle Firstline-Ansätze immer noch auf Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) basierten, ist der BTK-Inhibitor Ibrutinib aufgrund der Daten der TRIANGLE-Studie nun in die erste Therapielinie aufgestiegen – ein Schwerpunkt dieser Übersicht liegt auf der Erörterung dieser Daten (1).

Nachdem Pirtobrutinib in der vor 2 Jahren publizierten Phase I/II-BRUIN-Studie beeindruckende Wirksamkeit bei rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen  gezeigt hatte, wurden während des EHA2023 aktualisierte Ergebnisse einer Subgruppenanalyse aus dieser Studie nach > 3 Jahren Nachbeobachtung ab Beginn der Rekrutierung vorgestellt, nämlich die der Subgruppe der Patient:innen mit rezidivierten/refraktärem Mantelzelllymphom (r/r MCL).

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat eine positive Empfehlung für die Zulassung des reversiblen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) Pirtobrutinib ausgesprochen. Danach ist Pirtobrutinib als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor behandelt wurden (1).

Die Behandlung maligner Lymphome verbessern, das ist die Motivation der German Lymphoma Alliance e.V. (GLA). Als zentrale Lymphom-Studiengruppe koordiniert sie klinische Studien sowie präklinische Forschung. Auf dem ASH 2022 bekamen die Ergebnisse zweier Studien große Aufmerksamkeit, die jeweils einen neuen Therapiestandard setzen: Prof. Dr. Martin Dreyling, München, stellte die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie mit Ibrutinib beim Mantelzelllymphom (MCL) vor (1). Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Stuttgart, präsentierte die Interimsanalyse der Studie MATRix/IELSG43. Darin wurden eine Hochdosis-Chemotherapie vs. konventionelle Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) bei Patient:innen mit primär zerebralen Lymphomen evaluiert (2).

Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) ist eine etablierte Induktionstherapie für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL): Sie zeichnet sich durch hohe Wirksamkeit aus – sowohl bei Erkrankten, die für eine Transplantation geeignet sind (SWOG 1106-Studie (1)), als auch bei jenen, die dafür nicht infrage kommen (2, 3)). Da die Patient:innen nach der BR-Induktion jedoch im Laufe der Zeit unweigerlich einen Rückfall erleiden, besteht ein hohes Interesse daran, die Induktionstherapie durch Einbeziehen neuer Substanzen noch effektiver zu machen (4). Nun zeigen aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt wurden, dass mit der Kombination Bendamustin, Obinutuzumab und Venetoclax Ansprechraten möglich sind, die in früheren Studien mit BR nicht erreicht wurden (5).