DLBCL

Erkrankte mit (diffus) großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL bzw. LBCL), die nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie ein Frührezidiv entwickeln oder refraktär sind (RR), könnten von einer potenziell kurativen CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) profitieren [1-3]. In der Phase-III-Studie ZUMA-7 hatte die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei transplantationsgeeigneten Erkrankten mit RR DLBCL ihre Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Standard einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASZT) gezeigt [2], während die Phase-II-Studie ALYCANTE den klinischen Nutzen auch für nicht transplantationsgeeignete Erkrankte mit RR LBCL bestätigte [3]. Eine kombinierte Analyse der Daten beider Studien, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025, zeigte nun, dass die Therapieergebnisse von Axi-cel unabhängig von Transplantationseignung der Erkrankten vergleichbar gut sind [4].

Der therapeutische Ansatz bei rezidiviertem oder refraktärem (RR) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) in den Vereinigten Staaten hat sich mit dem Aufkommen von chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien (CAR-T) und bispezifischen Antikörpern (BsAbs) verändert. Infolgedessen empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nun die Monotherapie mit BsAbs für die Drittlinien- und Spätbehandlung von RR DLBCL und CAR-T für Patient:innen, die innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erleiden, wobei eine hochdosierte Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) für spätere Rückfälle (>12 Monate) vorbehalten ist. Während des ASH-Kongresses 2025 wurde eine Analyse vorgestellt, in der untersucht worden war, inwieweit Patient:innen mit RR DLBCL in den USA nach den NCCN-Empfehlungen behandelt werden oder nicht, und welche Auswirkungen das für sie hat (1).

Ein langjähriger Standard in der Therapie des neu diagnostizierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms ist die Chemoimmuntherapie mit Rituximab und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). Erste Daten einer Phase-III-Studie, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurden, weisen darauf hin, dass der Ersatz des CD20-Antikörpers Rituximab durch den bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Odronextamab die Wirksamkeit noch verbessern könnte [1].

Die Erstlinientherapie des DLBCL mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder Pola-R-CHP (mit zusätzlichem Polatuzumab Vedotin) ist im Allgemeinen sehr erfolgreich mit hohen Heilungsraten. Hohes Alter und Gebrechlichkeit, wie sie für einen Teil der Patient:innen charakteristisch sind, verlangen nach weniger aggressiven, aber möglichst genauso wirksamen Therapieprotokollen, von denen ein sehr vielversprechendes beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde.

Für Patient:innen mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die aufgrund ihres Alters und/oder Begleiterkrankungen nicht die übliche Chemoimmuntherapie erhalten können, besteht dringender Bedarf für Chemotherapie-freie Erstlinientherapien. In einer beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2025 in Orlando vorgestellten Phase-II-Studie entfaltete der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab als Monotherapie in subkutaner Gabe bei solchen Patient:innen in einer Phase-II-Studie beachtliche Wirkung.

Patient:innen mit (diffus) großzelligem B-Zell-Lymphom ([D]LBCL), die nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie ein Frührezidiv entwickeln oder refraktär sind (r/r), könnten ab der zweiten Linie (2L) von einer potenziell kurativen CAR-T-Zelltherapie wie Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) profitieren [1–3]. In der Praxis stellen sich drei relevante „W-Fragen": Welche Patient:innen sind für eine solche Therapie geeignet, wie kann eine CAR-T-Zelltherapie erfolgreich durchgeführt werden und durch wen sollen die einzelnen Schritte der Patient:innenversorgung erfolgen? Bei einem Symposium auf der DGHO-Jahrestagung 2025 in Köln gaben Expert:innen Antworten und erläuterten, warum gerade die enge Abstimmung von Primärbehandelnden und CAR-T-Zentren so wichtig ist.

CD19-gerichtete CAR-T-Zellen und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) prägen eine neue Ära onkologischer Therapien. CAR-T-Zellen verbessern beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) Überleben und Heilungschancen unabhängig von Alter und Fitness. ADCs wie Sacituzumab Govitecan zeigen erstmals signifikante Vorteile auch in der Erstlinie des triple-negativen Mammakarzinoms (mTNBC). Das Symposium fand im Rahmen der DGHO 2025 statt.

Die Einführung der T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) hat die Therapie von Lymphomen, vor allem des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms, stark vorangebracht. Allerdings entwickelt etwa die Hälfte der Patient:innen eine Refraktärität gegenüber den therapeutischen Zellen. Die Gründe dafür scheinen zu einem Großteil im Tumor-Microinvironment zu liegen, wo bestimmte Prozesse die Funktion der CAR-T-Zellen hemmen, so die Ergebnisse einer Studie, die beim ESMO-Kongress vorgestellt wurde.

Vor sieben Jahren wurden erste CAR-T-Zelltherapien wie Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) in Deutschland eingeführt und läuteten eine Zeitenwende in der Behandlung des rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r LBCL) ein. Nach etwa 30 Jahren relativem Stillstand konnten mit der einmaligen Gabe überzeugende Ergebnisse in der Drittlinie erreicht werden, bevor erstmals auch ein signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben in der Zweitlinie belegt wurde [1, 2]. Langzeit-Follow-ups der pivotalen Studien zeigen, dass die Überlebenskurve bei etwa 50% der Patient:innen ein Plateau bildet, was auf eine mögliche Heilungschance hindeutet [2, 3]. Während die Erstlinien-Therapie des DLBCL mit R-CHOP kuratives Potenzial besitzt, versagt sie bei jedem vierten Patienten [4]. Das neue Wirkprinzip der CAR-T-Zelltherapien ermöglicht es nun, viele vormals hoffnungslose Fälle effektiv zu therapieren [5].

Seit sieben Jahren steht die CAR-T-Zelltherapie Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zur Verfügung. Bereits ab der Zweitlinie eröffnet sie Betroffenen, die zuvor keine kurative Perspektive hatten, erstmals eine realistische Chance auf Heilung – selbst im fortgeschrittenen Alter.

Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann sowohl in der Erstlinie als auch in der rezidiviert/refraktären Situation (hier bei fehlender Transplantations-Option) mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin behandelt werden. Im Rezidiv ist die Kombination mit Rituximab und Bendamustin vorgesehen. Das ist jedoch nicht unproblematisch, da Bendamustin T-Zell-toxisch ist und dadurch die Möglichkeiten für künftige Therapien etwa mit CAR-T-Zellen einschränkt. In der globalen Phase-III-Studie POLARGO, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt wurde, wurden 270 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren, randomisiert. Sie erhielten eine Kombination aus bis zu 8 Zyklen aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin entweder alleine oder mit Polatuzumab Vedotin (1).

Wie das 2-Jahres-Follow-up der STARGLO-Studie ergab, profitierten Patient:innen mit einem rezidivierten/refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) von einer Kombinationstherapie aus Glofitamab + Gemcitabin und Oxaliplatin (Glofitamab + GemOx) mit einem verbesserten Überleben im Vergleich zu einer Therapie mit Rituximab (R) + GemOX (1).

Die Europäische Kommission hat das Label von Glofitamab beim rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) erweitert: Neben der Zulassung als Monotherapie für intensiv vorbehandelte Patient:innen ab der 3. Therapielinie, kann der bispezifische CD20xCD3-Antikörper ab sofort schon ab dem 1. Rezidiv in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (GemOx) bei erwachsenen Patient:innen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind, eingesetzt werden.

Polatuzumab Vedotin▼ in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) wurde als Standard für die Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ab IPI 2 bestätigt. Das zeigt das 5-Jahres-Follow-up der Studie POLARIX.

Die Prognose für Patient:innen, die an einem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) erkrankt sind, basiert im Wesentlichen auf dem Internationalen Prognostischen Index (IPI). Die Erstlinientherapie ist eine kombinierte Immunchemotherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab. In einer Studie mit 46 Patient:innen haben wir gezeigt, dass die Analyse der prozentualen Anteile von CD16+ T-Zellen und CD16+ Monozyten an CD45+ Leukozyten bei Diagnosestellung eine Risikobewertung liefert, die unabhängig vom IPI und darüber hinaus dem IPI überlegen ist. Patient:innen mit einem Anteil von mehr als 1,6% CD16+ T-Zellen zeigen ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS; HR=0,13; 95%-KI: 0,007-0,67) und Patient:innen mit einem Anteil von mehr als 10,0% CD16+ Monozyten ein schlechteres PFS (HR=16,0; 95%-KI: 3,1-291,9). Die protektive Rolle der CD16+ T-Zellen könnte damit begründet sein, dass sie verglichen mit NK-Zellen (natürliche Killerzellen) eine signifikant höhere Therapieresistenz aufweisen und eine erhöhte Effizienz bei der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität besitzen.

Während der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurde eine 3-Jahres-Analyse zur Therapie des rezidivierenden/refraktären (r/r) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) mit einem subkutan und kontinuierlich verabreichten bispezifischen Antikörper präsentiert. Sie zeigt, dass Patient:innen mit Komplettansprechen (CR) besonders lange von der Behandlung profitieren [1]. Ein weiterer Beitrag berichtet, dass dieser Antikörper in einem indirekten Vergleich ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) im späteren Therapieverlauf aufweist als andere für das DLBCL verfügbare Vertreter dieser Substanzklasse [2].

Bislang ist Glofitamab beim rezidivierten oder refraktären (r/r) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) als Standardtherapie etabliert, die Patient:innen ab dem 2. Rezidiv die Chance auf ein rasches und langanhaltendes Komplettansprechen bietet (1, 2). Mit dem positiven Votum stellt das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) nun die Weichen für ein Vorrücken des innovativen bispezifischen Antikörpers in die 2. Therapielinie. Daten der randomisierten Phase-III-Studie STARGLO belegen: Im früheren Setting bietet die zeitlich begrenzte Therapie mit Glofitamab in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (GemOx) Patient:innen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind, die Aussicht auf signifikant bessere Behandlungserfolge (3).

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich als neuer Zweitlinienstandard für früh rezidivierte/refraktäre (r/r) diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) etabliert. Daten der ZUMA-7-Studie zeigen, dass Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Nach 4 Jahren lag die geschätzte Überlebensrate unter Axi-Cel bei 54,6% im Vergleich zu 46% unter dem bisherigen Standard.

Auch nach median 5 Jahren ist die Therapie mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Rituximab und einer Chemotherapie beim neu diagnostizierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) dem alten Standard aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (R-CHOP) überlegen (1). Das berichtete Gilles Salles, New York, USA, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, USA.