Non-Hodgkin-Lymphom | Beiträge ab Seite 14

Im Oktober 2022 wurde die Zulassung von Axicabtagen-Ciloleucel erweitert. Die CAR-T-Zelltherapie kann seitdem zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL) in der Zweitlinie eingesetzt werden. Basis dafür waren die positiven Ergebnisse der ZUMA-7 Studie. Bereits im September 2022 war die Zulassung für Brexucabtagen-Autoleucel erweitert worden. Damit steht erstmals eine CAR-T-Zelltherapie für erwachsene Patient:innen ab 26 Jahre mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) zur Verfügung. Grundlage dafür waren Daten der ZUMA-3 Studie.

Die standardmäßige Erstlinien-Behandlung von Lymphomen mit R-CHOP zieht oftmals eine rezidivierte oder refraktäre (r/r) Form nach sich. Da frühere Folgetherapien nur sehr wenigen Patient:innen helfen konnten, entstand ein medical need, welcher vergleichsweise effektiv von der CAR-T-Zell-Therapie bedient wird. Wurde sie anfangs nur in späten Therapielinien eingesetzt, so konnte sie sich aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nunmehr weiter nach vorne schieben, wie Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Uniklinikum Erlangen, konstatierte. 

Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) ist eine etablierte Induktionstherapie für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL): Sie zeichnet sich durch hohe Wirksamkeit aus – sowohl bei Erkrankten, die für eine Transplantation geeignet sind (SWOG 1106-Studie (1)), als auch bei jenen, die dafür nicht infrage kommen (2, 3)). Da die Patient:innen nach der BR-Induktion jedoch im Laufe der Zeit unweigerlich einen Rückfall erleiden, besteht ein hohes Interesse daran, die Induktionstherapie durch Einbeziehen neuer Substanzen noch effektiver zu machen (4). Nun zeigen aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt wurden, dass mit der Kombination Bendamustin, Obinutuzumab und Venetoclax Ansprechraten möglich sind, die in früheren Studien mit BR nicht erreicht wurden (5).

Das gegen das B-Zell-Antigen CD79b gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Polatuzumab Vedotin (Pola) ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen. Zudem wird Pola in Kombination mit R-CHP* zur Behandlung des zuvor unbehandelten DLBCL eingesetzt. Ungeklärt ist bislang die optimale Folgetherapie nach Entwicklung einer Resistenz gegenüber Pola-basierten Therapien. Eine In-vitro-Untersuchung, ergänzt durch Studien am Tiermodell, legt nun nahe, dass eine erneute Behandlung mit Pola in Kombination mit Rituximab ein rationaler Ansatz sein könnte, unabhängig vom zugrundeliegenden Resistenzmechanismus. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 als Poster vorgestellt (1).

Am 21. Dezember 2022 hat die Europäische Kommission eine bedingte Zulassung für Loncastuximab-Tesirin erteilt (1). Diese erstreckt sich auf die Behandlung des rezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r DLBCL) und folgt auf eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im September (2).

In der Therapie des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit dem bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab zeigte sich anhand von Biomarkeranalysen der Vorteil einer schrittweisen Aufdosierung zur Vorbeugung eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS=cytokine release syndrom). Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sich gegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Die gezielte Abtötung von B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen beobachtet.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von fast 4 Jahren zeigen die Ergebnisse der Phase-III- Studie GLOW mit Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) über einen definierten Zeitraum eine robuste Wirksamkeit und anhaltendes Ansprechen bei älteren, gebrechlichen Patient:innen mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (1).

Patient:innen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) aus der POLARIX-Studie benötigten nach einer Erstlinientherapie mit Pola-R-CHP* weniger Zweitlinientherapien als mit R-CHOP**. Übertragen auf die Gesamtpopulation der 6 Länder, aus denen Patient:innen für die POLARIX-Studie rekrutiert wurden, bedeutet dies, dass innerhalb von 10 Jahren fast 28.000 Zweitlinientherapien vermeidbar wären. Zu diesem Ergebnis kommt eine Ad-hoc-Analyse, die auf dem ASH 2022 vorgestellt wurde (1).

5-10% der Patient:innen mit einem Non-Hodgkin-Lymphom haben ein Mantelzelllymphom (MCL). Derzeitiger Behandlungsstandard für jüngere MCL-Patient:innen ist eine hochdosierte Zytarabin-haltige Immunochemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) und einer Rituximab-Erhaltungstherapie. „Doch die autoSCT ist mit Risiken behaftet, daher wird nach einer Möglichkeiten gesucht, sie zu umgehen – oder ihre Wirksamkeit weiter zu verbessern“, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, der die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie in der Plenary Session des ASH 2022 vorstellte (1). 2016 initiierte das europäische MCL-Netzwerk die randomisierte, offene, 3-armige Studie, um die Zugabe von Ibrutinib zur Standardbehandlung (Arm A + I) im Vergleich zur bisherigen Standardbehandlung (Arm A) und einer Ibrutinib-haltigen Behandlung ohne autoSCT (Arm I) zu untersuchen.

Die CAR-T-Zell-Therapie Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-cel) ist bereits zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) und follikulären Lymphoms Grad 3B (FL3B) nach mind. 2 Linien einer systemischen Therapie zugelassen. Inzwischen liegen positive Phase-III-Studiendaten aus der TRANSFORM-Studie auch für den Zweitlinieneinsatz gegenüber einer Hochdosistherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) vor (1), die im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 mit verlängertme Follow-up aktualisiert wurden (2). Die Daten dieser Primäranalyse untermauern den Nutzen der CAR-T-Zell-Therapie bei großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) gegenüber der Vergleichstherapie und legen nahe, dass Liso-cel demnächst auch bei Patient:innen mit primär refraktärer Erkrankung oder mit frühem Rezidiv binnen 12 Monaten nach Ende der Erstlinientherapie eingesetzt werden könnte.

Beim ASH 2022 wurden Langzeitdaten einer internationalen randomisierten Phase-III-Studie zu Rituximab vs. Watch & Wait (W & W) bei Patient:innen mit asymptomatischem follikulären Lymphom (FL) mit geringer Tumorlast vorgestellt (1). Nach einem medianen Follow-up von 12,3 Jahren zeigte sich, dass Rituximab die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) effektiv verlängerte, ohne nachteilige Auswirkungen auf die nächste Therapielinie.

Die Immuntherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab hat das progressionsfreie Überleben (PFS) beim follikulären Lymphom (FL) sowie das PFS und das Gesamtüberleben (OS) beim Mantelzell-Lymphom (MCL) deutlich verbessert. Trotzdem haben Patient:innen mit hämatologischen Malignomen ein höheres Risiko, an SARS-CoV-2 zu versterben. Insbesondere Patient:innen mit B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die mit einer Immunchemotherapie (ICT) mit einem Anti-CD20-Antikörper behandelt werden, sind gefährdet, da die Antikörper die Serokonversionsrate nach der Impfung stark beeinträchtigen. Eine spanische Forschungsgruppe hat sich damit nun in einer Studie auseinandergesetzt (1). Ziel dabei war es, die Inzidenz und den Schweregrad der COVID-19-Pandemie bei Patient:innen mit FL und MCL, die eine Anti-CD20-Erhaltungstherapie erhielten, sowie ihre Serokonversionsrate zu untersuchen.

Ko-Mutationen in MYD88 und CD79B bei Lymphomen nach der Standardtherapie R-CHOP sind mit einem ungünstigeren Überleben  verbunden. Es gibt eine Rationale für IRAK4 als Target für MYD88-mutierte-Lymphome. Auf dem ASH 2022 wurden nun erste präklinische Daten mit dem IRAK-IMiD (immunomodulatory imide drug) KTX-582 in Kombination mit Venetoclax bei aktivierten großzelligen B-Zell-Lymphomen (ABC-DLBCL) vorgestellt.

Im Rahmen des Symposiums „Immunologische und zelluläre Ansätze in der Hämatologie und Onkologie“ auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) 2022 sprach Prof. Dr. med. Christian Buske, Ulm, über die Therapieoptionen beim rezidivierten/refraktären follikulären Lymphom (r/r FL).

Die standardmäßige Erstlinien-Behandlung von Lymphomen mit R-CHOP zieht oftmals eine rezidivierte oder refraktäre (r/r) Form nach sich. Da frühere Folgetherapien nur sehr wenigen Patient:innen helfen konnten, entstand ein medical need, welcher vergleichsweise effektiv von der CAR-T-Zell-Therapie bedient wird. Wurde sie anfangs nur in späten Therapielinien eingesetzt, so konnte sie sich aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nunmehr weiter nach vorne schieben, wie Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Uniklinikum Erlangen, konstatierte. 

Die europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) hat den EU-Zulassungsantrag für den bispezifischen Antikörper Epcoritamab zur Prüfung angenommen. Der Antrag umfasst die Therapie Erwachsener mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und mindestens 2 systemischen Vortherapien.

Die Einführung der BTK-Inhibitoren (BTKi) hat die Therapie indolenter Lymphome wesentlich bereichert. Im Rahmen der ASPEN-Studie wurde bei Patient:innen mit einem Morbus Waldenström der erste Vertreter dieser Substanzgruppe, nämlich Ibrutinib, mit dem innovativen selektiver wirkenden Zanubrutinib verglichen.

Die Einführung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Polatuzumab vedotin (Pola) und der CAR-T-Zell-Therapie hat die therapeutischen Möglichkeiten bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wesentlich verbessert. Und der nächste innovative Schritt sind die bispezifischen Antikörper.

Die Europäische Kommission hat am 14. Oktober 2022 die Zulassungserweiterung von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für erwachsene Patient:innen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL), das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist, erteilt. Grundlage der Entscheidung waren die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Axicabtagen-Ciloleucel bei r/r DLBCL aus der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie ZUMA-7 (1, 2).