CAR-T-Zell-Therapie

Die Einführung der T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) hat die Therapie von Lymphomen, vor allem des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms, stark vorangebracht. Allerdings entwickelt etwa die Hälfte der Patient:innen eine Refraktärität gegenüber den therapeutischen Zellen. Die Gründe dafür scheinen zu einem Großteil im Tumor-Microinvironment zu liegen, wo bestimmte Prozesse die Funktion der CAR-T-Zellen hemmen, so die Ergebnisse einer Studie, die beim ESMO-Kongress vorgestellt wurde.

Mit dem rasanten Einzug von CAR-T-Zellen, Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), bispezifischen Antikörpern, Antibody–Drug-Konjugaten (ADC) in frühere Behandlungslinien verändert sich die hämatologische Therapielandschaft grundlegend. Deren Nebenwirkungen können sich erheblich von den bekannten der klassischen Chemo- oder Radiotherapie unterscheiden und verlangen nach neuen Bewertungsmaßstäben. Ein aktueller Beitrag in Lancet Haematology fordert deshalb eine patientenzentrierte Bewertung der Verträglichkeit: Von standardisierten Definitionen akuter, subakuter bis Langzeit-Toxizität über Infektionen und Zweitmalignome bis hin zur Frage nach der optimalen Dosis und Behandlungsdauer.

CAR-T-Zellen haben die Behandlung bestimmter Blutkrebserkrankungen revolutioniert – doch allzu oft reicht ihre Wirkung nicht aus. Ein Forschungsteam am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und an der Medizinischen Universität Wien hat nun eine neue Strategie entwickelt, um CAR-T-Zellen gezielt zu verbessern: Durch den Einsatz der „Genschere“ CRISPR gelang die Entdeckung unerwarteter genetischer Veränderungen, die CAR-T-Zellen zu deutlich wirksameren Krebstherapeutika machen [1].

Eine retrospektive Analyse aus dem Universitätsspital Bern beleuchtet die Rolle der Strahlentherapie bei Patient:innen mit rezidivierten oder refraktären aggressiven Lymphomen, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Die im Fachjournal Hematological Oncology veröffentlichte Studie zeigt, dass eine gezielte Strahlentherapie bei lokalisierten Rückfällen vergleichbare Überlebensraten wie bei Patient:innen ohne Rezidiv ermöglicht.

Vor sieben Jahren wurden erste CAR-T-Zelltherapien wie Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) in Deutschland eingeführt und läuteten eine Zeitenwende in der Behandlung des rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r LBCL) ein. Nach etwa 30 Jahren relativem Stillstand konnten mit der einmaligen Gabe überzeugende Ergebnisse in der Drittlinie erreicht werden, bevor erstmals auch ein signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben in der Zweitlinie belegt wurde [1, 2]. Langzeit-Follow-ups der pivotalen Studien zeigen, dass die Überlebenskurve bei etwa 50% der Patient:innen ein Plateau bildet, was auf eine mögliche Heilungschance hindeutet [2, 3]. Während die Erstlinien-Therapie des DLBCL mit R-CHOP kuratives Potenzial besitzt, versagt sie bei jedem vierten Patienten [4]. Das neue Wirkprinzip der CAR-T-Zelltherapien ermöglicht es nun, viele vormals hoffnungslose Fälle effektiv zu therapieren [5].

Eine neue automatisierte Plattform zur Herstellung genetisch modifizierter Immunzellen ermöglicht es, CAR-T-Zellen direkt in der Klinik herzustellen. Mithilfe Künstlicher Intelligenz (KI) soll die Produktion effizienter, schneller und patientenindividuell erfolgen – ein Fortschritt für die personalisierte Behandlung von Blutkrebserkrankungen wie Leukämie und Lymphom.

Seit sieben Jahren steht die CAR-T-Zelltherapie Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zur Verfügung. Bereits ab der Zweitlinie eröffnet sie Betroffenen, die zuvor keine kurative Perspektive hatten, erstmals eine realistische Chance auf Heilung – selbst im fortgeschrittenen Alter.

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen findet immer neue Anwendungen und wird, neben dem Einsatz in der Hämatologie, inzwischen auch für solide Tumore und verschiedene Autoimmunerkrankungen untersucht. Mit den zunehmenden Indikationen und Patientenzahlen rückt das Thema der Nebenwirkungen dieser innovativen Therapie noch dringlicher in den Fokus. Forschende haben nun eine Strategie vorgeschlagen, um auch neuartigen Nebenwirkungen systematisch und schneller als bisher zu begegnen [1].

Seit 2018 erweitert die CAR-T-Zell-Therapie in Deutschland die Behandlungsmöglichkeiten bei hämatoonkologischen Erkrankungen. Bislang erfolgt die Herstellung der personalisierten Zellen meist in US-amerikanischen Laboren – mit hoher logistischer Komplexität, langer Wartezeit und erheblichen Kosten. Mit neuen Reinräumen in Hamburg schafft PROVIREX nun zusätzliche Produktionskapazitäten vor Ort. Patient:innen profitieren so von einer schnelleren Verfügbarkeit der Zellen und können diese ohne transportbedingte Kryokonservierung direkt erhalten. Das kann sowohl Zeit sparen als auch die Zellqualität verbessern. Auch die Kosten sinken durch kürzere Transportwege.

Die 41BB-ζ CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit Obecabtagen autoleucel (Obe-cel) hatte in der zulassungsrelevanten Phase-Ib/II-FELIX bei erwachsenen Erkrankten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-akuter lymphatischer Leukämie (r/r B-ALL) anhaltende Remissionen bei einer geringen Rate an hochgradiger Immuntoxizität gezeigt [1]. In den USA ist Obe-cel in diesem Setting bereits zugelassen, in der EU wurde die Zulassung empfohlen. In einer bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellten Untersuchung wurden – basierend auf den FELIX-Daten – klinische Faktoren evaluiert, die den Behandlungserfolg mit Obe-cel vorhersagen können [2]. Dadurch sollte geklärt werden, ob und unter welchen Bedingungen die CAR-T-Zell-Therapie als definitive Behandlung ohne nachfolgende Transplantation eingesetzt werden könnte.

Anitocabtagen autoleucel (Anito-cel) ist eine neuartige CAR-T-Zelltherapie, die bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) klinisch geprüft wird. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 stellte Prof. Gurbakhash Kaur vom Mount Sinai Health System in New York, NY, USA, aktuelle Daten der laufenden Phase-II-Zulassungsstudie iMMagine-1 vor, die die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil des CAR-T-Zell-Produkts demonstrieren [1].

Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann sowohl in der Erstlinie als auch in der rezidiviert/refraktären Situation (hier bei fehlender Transplantations-Option) mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin behandelt werden. Im Rezidiv ist die Kombination mit Rituximab und Bendamustin vorgesehen. Das ist jedoch nicht unproblematisch, da Bendamustin T-Zell-toxisch ist und dadurch die Möglichkeiten für künftige Therapien etwa mit CAR-T-Zellen einschränkt. In der globalen Phase-III-Studie POLARGO, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt wurde, wurden 270 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren, randomisiert. Sie erhielten eine Kombination aus bis zu 8 Zyklen aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin entweder alleine oder mit Polatuzumab Vedotin (1).

Der erste trispezifische Antikörper gegen das Multiple Myelom, der zwei Myelom- und ein T-Zell-Antigen erkennt, hat in der ersten klinischen Studie, die Dr. Rakesh Popat, London, auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 präsentierte, bei hochgradig refraktären Patient:innen bemerkenswert hohe Ansprechraten gezeigt [1].

Neue Langzeitdaten aus der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 zeigen, dass 33% der Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) nach einer einmaligen Infusion von Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) ein progressionsfreies Überleben von 5 Jahren oder mehr erreichten [1]. Die Ergebnisse basieren auf einer Nachbeobachtung von 97 Patient:innen ohne nachfolgende Erhaltungstherapie oder zusätzliche Anti-Myelom-Behandlung.

Anti-CD19-CAR-T-Zellen (CART19) werden bei B-Zell akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) erfolgreich eingesetzt. Eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) nach CART19 ist darüber hinaus eine valide Strategie, um das Rezidivrisiko zu reduzieren, zeigt eine auf dem EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) präsentierte Studie (1).

Das Burkitt-Lymphom (BL) ist eine seltene, aggressiv verlaufende, von reifen B-Zellen ausgehende Neoplasie, welche unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Aufgrund der hohen Proliferationsrate der BL-Zellen ist der Krankheitsbeginn oftmals akut und begleitet von Zeichen der Tumorlyse. Der Therapieanspruch ist kurativ. Die Heilungsrate des BL liegt bei etwa 60-90% und ist abhängig von verschiedenen Risikofaktoren wie dem Alter und der extranodalen Manifestation. BL-Rezidive sind insgesamt selten und haben eine sehr schlechte Prognose. Effektivere Therapieoptionen, insbesondere in der Rezidiv-Situation, sind dringend notwendig und aktuell Gegenstand klinischer Studien.

Ende 2023 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Sicherheitsmeldung bezüglich des Risikos für maligne T-Zell-Erkrankungen nach vorangegangener Therapie mit autologen, genetisch modifizierten T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren. Die Behörde kündigte an, dieses Risiko für alle zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte genauer zu untersuchen und zu bewerten. In einer daraufhin initiierten großen globalen Auswertung für den pädiatrischen Bereich einschließlich des jungen Erwachsenenalters fand sich jedoch kein einziger Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für sekundäre Lymphome oder T-Zell-Leukämien. Und das sollte in Patientengesprächen auch unbedingt so kommuniziert werden, fordern die Autor:innen der aktuellen Publikation.

Expert:innen fassten in einem virtuellen Symposium die wichtigsten Ergebnisse der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) für den deutschsprachigen Raum zusammen. Sie ordneten die Erkenntnisse in den klinischen Behandlungsalltag ein und diskutieren u.a. therapeutische Innovationen für das Multiple Myelom (MM), myelodysplastische Syndrome (MDS) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich als neuer Zweitlinienstandard für früh rezidivierte/refraktäre (r/r) diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) etabliert. Daten der ZUMA-7-Studie zeigen, dass Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Nach 4 Jahren lag die geschätzte Überlebensrate unter Axi-Cel bei 54,6% im Vergleich zu 46% unter dem bisherigen Standard.