HDAC-Hemmung bei ALCL: Neue Erkenntnisse zur Wirkung von Entinostat
Histondeacetylasen (HDACs) gelten als zentrale epigenetische Regulatoren in der Krebsbiologie und sind zunehmend Ziel therapeutischer Ansätze. Eine aktuelle Studie liefert neue Erkenntnisse zur Rolle dieser Enzyme im anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) – mit teils überraschenden Ergebnissen. Der pharmakologische Einsatz von HDAC-Hemmern kann das Tumorwachstum hemmen, während der genetische Verlust spezifischer HDACs die Lymphomentstehung sogar beschleunigt.
ALCL: Entinostat hemmt Lymphomentwicklung im Mausmodell
In einem Mausmodell für NPM-ALK-positives ALCL untersuchten Forschende die Wirkung des HDAC-Hemmers Entinostat. Obwohl die Mäuse weiterhin hohe Mengen des onkogenen Fusionsproteins NPM-ALK exprimierten, konnte eine kurzzeitige systemische Behandlung mit Entinostat die Lymphomentwicklung signifikant verzögern oder sogar vollständig unterdrücken. Diese Ergebnisse sprechen für ein therapeutisches Potenzial von HDAC-Hemmern in frühen Stadien der ALCL-Entstehung. Auch in Lymphomzellen dreier Patient:innen mit therapieresistentem ALCL zeigte Entinostat eine vielversprechende Wirkung.
Genetischer HDAC-Verlust beschleunigt Tumorprogression
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Als bevorzugte Quelle auswählenIm Gegensatz zur pharmakologischen Inhibition führte die gezielte genetische Ausschaltung von HDAC1 oder HDAC2 in T-Zellen des gleichen ALCL-Mausmodells zu einer beschleunigten Tumorentwicklung. Besonders deutlich war dieser Effekt bei Verlust von HDAC1. Durch Kombination von Transkriptom- und Chromatinzugänglichkeitsanalysen konnte gezeigt werden, dass HDAC1 eine zentrale Rolle für T-Zell-typische Genexpressionsmuster spielt. Fehlt das Enzym, werden mehrere onkogene Signalwege – darunter die PDGFRB-Signalkaskade – verstärkt aktiviert. Diese epigenetischen Veränderungen beeinflussen unter anderem T-Zell-Rezeptor-assoziierte Mechanismen und begünstigen so die Lymphomentstehung.
HDAC1 reguliert T-Zell-Programme
Die Ergebnisse belegen die komplexe Funktion von HDACs bei der Entstehung des ALCL. Während HDAC1 und HDAC2 in T-Zellen tumorunterdrückend wirken, zeigt die systemische pharmakologische Inhibition durch Entinostat eine wachstumshemmende Wirkung auf das Lymphom – vermutlich durch Effekte außerhalb der T-Zellen. Damit liefern die Daten einen wichtigen Beitrag zur Einordnung von HDAC-Inhibitoren im klinischen Einsatz und sprechen gleichzeitig für die Notwendigkeit individueller Therapiestrategien bei dieser seltenen, aggressiven T-Zell-Erkrankung.
HDAC-Hemmung als ergänzende Strategie bei ALK-positivem ALCL
„Obwohl die Heilungschancen beim ALK-positiven ALCL aufgrund spezifischer Behandlungen sehr gut sind, kommt es häufig zu Therapieresistenzen und zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten sind daher dringend notwendig. Die vorliegenden Ergebnisse geben Hoffnung für den Einsatz von HDAC-Hemmern als zusätzliche Therapieoption in der nahen Zukunft“, so Studienleiterin Gerda Egger von der Medizinischen Universität Wien.
Quelle:Medizinische Universität Wien
Literatur:
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Zrimšek M. et al. (2025) HDAC1 acts as a tumor suppressor in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma: implications for HDAC inhibitor therapy, Leukemia, DOI: 10.1038/s41375-025-02584-9.