CAR-T-Stammgedächtniszellen erzielen in niedrigen Dosen komplette Remissionen ohne vorhergehende Chemotherapie
T-Stammzell-Gedächtniszellen (TSCM) erneuern sich selbst, überleben langfristig und können starke Anti-Tumor-Reaktionen erzeugen. Deshalb sind sie vielversprechende Kandidaten für CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation. Bisher fehlte der Nachweis für die Wirksamkeit beim Menschen. Ein Team unter Leitung von Prof. Luca Gattinoni vom Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT) und Dr. James Kochenderfer vom National Cancer Institute berichtet in der Fachzeitschrift Cell, dass CAR-T-Zellen mit TSCM-Phänotyp in einer frühen klinischen Studie sicher und verträglich waren [1]. Zudem bewirkten sie in niedrigen Dosen komplette Tumorrückbildungen – und das ohne eine chemotherapeutische Vorbehandlung.
Die CAR-T-Zelltherapie hat die Behandlung bestimmter Blutkrebserkrankungen grundlegend verändert. Allerdings profitieren viele Patient:innen bisher nicht dauerhaft, weil die übertragenen CAR-T-Zellen sich meist nicht ausreichend vermehren oder langfristig im Körper verbleiben. Um diese Hindernisse zu überwinden, haben die Wissenschaftler:innen in ihrer neuen Studie TSCM erwendet. Prof. Gattinoni und sein Team hatten dafür eine Plattform-Technologie zur Herstellung solcher CAR-modifizierter TSCM für den klinischen Einsatz etabliert und deren überlegene Wirksamkeit an Modellen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) gezeigt.
Phase-I-Studie vergleicht konventionelle CAR-T-Zellen mit CAR-TSCM
Die Phase-I-Studie (NCT01087294) rekrutierte Patient:innen mit rezidivierten oder refraktären CD19+ B-Zell-Erkrankungen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, also eine Patientengruppe mit wenigen Therapieoptionen. Zwei aufeinanderfolgende Kohorten erhielten entweder konventionelle allogene CD19-CAR-T-Zellen oder angereicherte CAR-TSCM. Alle Infusionen erfolgten ohne lymphodepletierende Chemotherapie und ermöglichten es den Wissenschaftler:innen so, die beiden Zellprodukte direkt zu bewerten.
CAR-modifizierte TSCM zeigen überlegene Proliferation und Persistenz
Wie die Studie zeigte, vermehrten sich die CAR-modifizierten TSCM stärker und überlebten länger als Standard CAR-T-Zellen. So kam es zu kompletten Remissionen bei niedrigen Dosen – und das sogar ohne die sonst übliche lymphodepletierende Chemotherapie vor der Infusion. „Die Zellen, die aus der TSCM-Plattformtechnologie stammten, führten im Blut der Patienten zu einem höheren CAR-T-Zellspiegel – und in vielen Studien waren hohe CAR-T-Zellspiegel im Blut ein starker Prädikator für klinischen Erfolg“, lautet die Einschätzung von Dr. Kochenderfer, Ko-Autor und leitender Wissenschaftler in der Abteilung für Chirurgie des National Cancer Institute (NCI) in Bethesda, USA. „Dass Patienten bei Dosen von nur 250.000 Zellen/kg komplette Tumorrückbildungen erreichen, ganz ohne chemotherapeutische Vorbehandlung, bestätigt die jahrelange Vorarbeit und eröffnet neue Möglichkeiten im CAR-T-Zelldesign“, ergänzt Prof. Gattinoni.
CAR-TSCM mit besserer Verträglichkeit – weniger Zytokin-Freisetzungssyndrome
Das TSCM-Produkt war zudem gut verträglich. „In dieser Studie kam es zu weniger Zytokin-Freisetzungssyndromen (CRS) als in den meisten anderen CAR Studien, an denen ich beteiligt war“, berichtet Dr. Kochenderfer. Das CRS ist eine häufige und potenziell schwerwiegende entzündliche Reaktion des Immunsystems, die ausgelöst wird, wenn CAR-T-Zellen im Körper aktiv werden. Selbst bei CAR-T-Zellmengen, die in der Vergleichsgruppe zu schweren CRS führten, traten bei TSCM-Behandelten meist nur milde Nebenwirkungen auf. Dies deutet darauf hin, dass das TSCM-Produkt CAR-T-Zellen bildet, welche die sonst damit verbundenen schweren Nebenwirkungen nicht auslösen.
Zugleich zeigte die Studie, wie unterschiedlich sich die Zellprodukte im menschlichen Körper verhalten: Anders als konventionelle CAR-T-Zellen, die ihre stammzellähnlichen Reserven aufbrauchen, erhalten CAR-TSCM während der gesamten Therapie ein beständiges, Reservoir, das sich über einen allmählichen Austausch aktiver Klone erneuert.
Was sind die nächsten Schritte in der CAR-TSCM-Entwicklung?
Wichtige Erkenntnisse gewannen die Forscher auch bei Patient:innen, bei denen das TSCM-Produkt in der Studie nicht anschlug: Denn die Ursachen für das jeweilige Therapieversagen waren weniger die T-Zellen selbst, sondern externe Faktoren wie etwa ein geringes Vorkommen des Zielproteins auf den Tumorzellen, immunsuppressive Signale (insbesondere Interleukin 10) oder Immunantworten gegen die CAR-Konstrukte.
Das volle Potenzial von CAR-TSCM ist mit dieser Studie noch nicht vollständig erschlossen: Zukünftige Studien mit lymphodepletierender Chemotherapie, vollständig humanisierten CAR-Konstrukten und möglicher Ergänzung durch CD4+ T-Zellen dürften die Therapieerfolge weiter verbessern. Die hier gewonnenen biologischen Erkenntnisse sind wahrscheinlich auch außerhalb des post-alloHSCT Settings relevant – etwa für autologe CAR-T-Zelltherapien und bei soliden Tumoren, bei denen die Erschöpfung der CAR-T-Zellen bislang die Wirksamkeit begrenzte.
Quelle:Leibniz-Institut für Immuntherapie
Literatur:
- (1)
Gattinoni L et al. Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse. Cell 2026, DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.047