Mutation | Beiträge ab Seite 5

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine sehr seltene Erkrankung mit unspezifischer und äußerst variabel ausgeprägter Symptomatik mit intravasaler Hämolyse, Thrombophilie sowie Zytopenien und beruht auf einer erworbenen Mutation im PIGA-Gen (Phosphatidylinositol Glycan Anker Biosynthese Klasse A, PIG-A) der hämatopoetischen Stammzelle, die zu einem Verlust von Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-verankerten Oberflächenmolekülen führt. Die GPI-Defizienz setzt die Erythrozyten ungeschützt der Komplement-vermittelten intravasalen Hämolyse aus und begünstigt thrombembolische Ereignisse bevorzugt in atypischen Lokalisationen. Die Komplement-Inhibition mit C5-Antikörpern ist als effektive Therapie der PNH zur Unterdrückung der Hämolyse, Thrombophilie und ihrer Folgen etabliert.

Nach vielen Jahren der therapeutischen Stagnation entwickeln sich die Therapiemöglichkeiten bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) rasant. Die intensive Therapie des jüngeren Patienten (bis 70 bzw. 75 Jahre) mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. Hierbei sind in den letzten beiden Jahren die neu zugelassenen Substanzen Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio hinzugekommen. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.

Der Morbus (M.) Waldenström ist mit einer Inzidenz von 3,8/1.000.000 Einwohner und einem Anteil von bis zu 3% aller Non-Hodgkin-Lymphome eine seltene Entität. Die Erkrankung ist definiert als eine reife B-Zell-Neoplasie, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und plasmozytisch differenzierten Lymphozyten (Lymphoplasmozytisches Lymphom) mit einer Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Extramedulläre Befälle von Lymphknoten, Milz, Leber und – sehr selten – anderen Organen werden in 15-30% der Fälle beobachtet. Prognostisch relevant sind die Höhe des Paraproteins (IgM > 7 g/dl), das Alter (≥ 65 Jahre), Zytopenien (Hb ≤ 11,5 g/dl, Thrombozyten ≤ 100 /nl) und der Wert für b2-Mikroglobulin (> 3 mg/l). Das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit niedrigem Risiko-Score (kein oder 1 Risikofaktor (RF), ≤ 65 Jahre) liegt bei 87%, während es in der Hochrisikogruppe (mehr als 2 RF) bei 36% liegt (2).

Auf einem Fachpresse-Workshop der POMME-med, der virtuell stattfand, diskutierten Experten die wichtigsten Studienergebnisse der beiden großen Kongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) in Hinblick auf die verschiedenen Bereiche hämatologischer Neoplasien. So wurde u.a. auf die neuesten Daten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie zum ersten in Deutschland zugelassenen Rituximab-Biosimilars (Truxima®) näher eingegangen.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die durch eine Depletion der gesunden Hämatopoese infolge einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Die AML ist eine Neoplasie hauptsächlich des älteren Menschen. Neben dem Alter haben molekulare und zytogenetische Veränderungen den stärksten Einfluss auf die Prognose. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Chemotherapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei ausgewählten Patienten (auch im höheren Lebensalter) über ambulant verabreichbare hypomethylierende Substanzen bis hin zu alleinigen supportiven Maßnahmen. Die neuen, bahnbrechenden molekularen Erkenntnisse eröffnen ungeahnte Therapiepotenziale. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, in der patienten-, krankheits- und therapiebezogene Faktoren berücksichtigt werden, ist für eine individualisierte Therapie unabdingbar.

Die primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH; auch: Hämophagozytose-Syndrom) ist ein seltenes, bislang wenig bekanntes hyperinflammatorisches Syndrom mit schneller Progression, das unbehandelt in der Regel letal verläuft (1, 2). Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Symptomkontrolle der, meist bei Kleinkindern unter einem Jahr auftretenden, Erkrankung sind daher essentiell (1, 2). Im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses wurden die Grundlagen, Klassifikation und die anspruchsvolle Diagnose des klinisch variablen Syndroms beleuchtet. Auch die zentrale Rolle von Interferon-γ in der HLH-Pathogenese und als Target in der zielgerichtete Therapie wurden diskutiert.

Etwa 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen im FLT3-Gen (FLT3mut+) auf. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML und dieser Mutation haben eine schlechte Prognose, und es gibt kaum Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Betroffene können nun von Gilteritinib (XOSPATA^TM) profitieren, unter dessen Gabe sich verbesserte Ansprechraten und ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (mOS) gegenüber der Salvage-Chemotherapie zeigten.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) als klassische Ph- MPN klassifiziert. Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa (1). Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Bei Erwachsenen kann sie in allen Altersgruppen auftreten, allerdings nimmt die Inzidenz mit dem Alter auf bis etwa 10/100.000 zu. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen (2). PV ist nach aktuellen Erkenntnissen nicht vererbbar, dennoch sind familiäre Häufungen beschrieben worden (3).

Die Hämatopoese ist einer der komplexesten und wichtigsten Vorgänge des menschlichen Körpers. Die Anforderungen an das hämatopoetische System sind sehr groß: Ausgehend von einer limitierten Zahl von hämatopoetischen Stammzellen muss die jeweils notwendige Menge an Erythrozyten, Thrombozyten und Granulozyten produziert werden. Aufgrund dieser sehr hohen Zellteilungsrate besteht auch ein substanzielles Potenzial für den Erwerb genetischer Läsionen, z.B. Mutationen (typischerweise als „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial“, CHIP) in hämatopoetischen Vorläuferzellen, kumulativ und daher gehäuft bei steigendem Lebensalter. Dasselbe gilt, wenn auch weniger häufig, für chromosomale Aberrationen wie Verluste oder Zugewinne von genetischem Material oder, seltener, balancierte Translokationen. In diesem biologischen Kontext ist die Entstehung des Myelodysplastischen Syndroms (MDS) zu sehen. Seit der Etablierung der French-American-British (FAB)-Klassifikation (basierend auf morphologischen und zytochemischen Kriterien) zur Kategorisierung von MDS-Subgruppen und Untersuchungen zu deren prognostischer Relevanz wurden in den vergangenen 40 Jahren zahlreiche weitere diagnostische Klassifikationen und prognostische Modelle entwickelt und angewendet, die auch zytogenetische (z.B. Chromosom-7-Aberrationen), klinische (Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit) und laborchemische Parameter (z.B. Serum-Laktatdehydrogenase) implementiert haben. Mit zunehmendem Einsatz effektiver, spezifischer Therapieansätze bei MDS (Lenalidomid bei MDS mit del(5q), Erythropoetin-alpha bei nicht stark erhöhtem endogenen EPO-Spiegel, DNA-hypomethylierende Substanzen bei Höherrisiko-MDS, Immun-suppression bei hypoplastischem MDS) sind vermehrt auch prädiktive Scoring-Systeme entwickelt worden.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine sehr seltene erworbene Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 16 pro 1 Million Einwohner und einer Inzidenz von 1,3 Fällen pro 1 Million Einwohner. Sie ist durch eine unspezifische und in ihrer Schwere sehr variabel ausgeprägte Symptomatik gekennzeichnet, was dazu führt, dass die PNH vermutlich unterdiagnostiziert wird (1). Typisch für die PNH sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie und Zytopenien verschiedener Ausprägung. Sie kann zusammen mit einem Knochenmarksversagen, wie z.B. einer Aplastischen Anämie oder einem Myelodysplastischen Syndrom, auftreten.

Die chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL) ist eine extrem seltene myeloproliferative Neoplasie (MPN), die erstmalig im Jahr 1920 von E. L. Tuohy (Duluth, Minnesota, USA) bei einer 58-jährigen Patientin mit Splenomegalie und Leukozytose beschrieben wurde; diese wies eine symptomatische Milzvergrößerung und ca. 50.000/µl Leukozyten auf, überwiegend reife polymorphkernige Neutrophilen. Aufgrund anhaltender Beschwerden wurde die Patientin splenektomiert, anschließend stiegen die Leukozyten bis auf 240.000/µl an, fielen dann aber wieder auf etwa 45.000/µl ab. Drei Monate später verstarb die Patientin vermutlich an den Folgen einer Postsplenektomie-Sepsis (1). Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Forschungsstand zu dieser Neoplasie.

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®*) hat in der RATIFY-Studie als Ergänzung zur Induktions- und Konsolidierungschemotherapie und als nachfolgende Erhaltungstherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) im Vergleich zu Placebo das ereignisfreie und das Gesamtüberleben signifikant verbessert (1). Nun ergaben Nachanalysen der RATIFY-Studie, dass die Wirksamkeit von Midostaurin nicht auf bestimmte Risikogruppen beschränkt ist (2).

Mit Dacomitinib gegen die EGFR-Tyrosinkinase und Lorlatinib gegen die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) sind ab sofort 2 neue orale zielgerichtete Therapien für NSCLC-Patienten mit entsprechenden aktivierenden Treibermutationen verfügbar.

Die Zahl der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) nimmt weltweit rapide zu, weil die Einführung der ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) ihre Lebenserwartung nahezu normalisiert hat. Das nächste Ziel bei dieser Erkrankung ist das Erreichen einer therapiefreien Remission (TFR) für möglichst viele Patienten, d.h. die Möglichkeit, die Therapie abzusetzen und dennoch die Leukämie langfristig kontrollieren zu können.

Das Multiple Myelom (MM) zählt in Europa mit einer Inzidenz von 4,6/100.000 pro Jahr zu den seltenen malignen Erkrankungen und macht 10% aller hämatologischen Neoplasien aus (1). Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt 72 Jahre. Das MM geht auf eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen zurück, welche in der Folge monoklonale Immunglobuline und/oder Leichtketten (Paraproteine) sezernieren. Einer manifesten Myelom-Erkrankung geht in allen Fällen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus (2). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs zum MM beträgt ca. 1% pro Jahr. Beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist das Progressionsrisiko mit durchschnittlich 10% pro Jahr deutlich höher. Anhand einiger prognostischer Parameter können Patienten identifiziert werden, bei denen das individuelle Risiko noch höher ist.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine der ersten Tumorerkrankungen, deren Genom sequenziert wurde. Bei der AML haben uns die systematischen Analysen u.a. mittels Next Generation Sequencing (NGS) ein breites und tieferes Verständnis auf Genomebene vermittelt. Sie haben z.B. auch gezeigt, dass die AML im Vergleich zu anderen Tumoren eine deutlich geringere Menge an somatischen Mutationen aufweist. Basierend auf diesen Daten konnten die Risikostratifizierung verbessert und bereits neue, zielgerichtete Therapien gegen mutierte Proteine entwickelt werden. Wir haben auch gelernt, dass insbesondere beim myelodysplastischen Syndrom (MDS), aber auch bei der AML eine Reihe von Genen des Spleißapparates mutiert sind. Diese und andere Hinweise haben verschiedene Untersuchungen zur Bedeutung der RNA-Prozessierung inklusive des Spleißens bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Neoplasien initiiert. Im Folgenden wird die Bedeutung des Spleißens bei der AML beleuchtet.

Maligne Veränderungen innerhalb des Differenzierungsprozesses der Hämatopoese entscheiden maßgeblich über die Ausbildung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Zwei klinisch verwandte Erkrankungen sind die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert distinkte klinische Eigenschaften; jedoch transformiert beinahe jedes dritte MDS in eine sekundäre AML. Mit dem Aufkommen zuverlässiger und rentabler Sequenzierungstechnologien verstehen wir diese Transformation zunehmend als ein biologisches Kontinuum. Die Etablierung von Technologien der Einzelzellsequenzierung ermöglicht es uns, dessen klonale Evolution und die Ursprungszellen zu verfolgen. In diesem Übersichtsartikel beleuchten wir die Gemeinsamkeiten in der Pathogenese von MDS und AML.