Mutation | Beiträge ab Seite 6

AML: Klinische Bedeutung von Spleißvarianten und Spleiß-assoziierten Genmutationen

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine der ersten Tumorerkrankungen, deren Genom sequenziert wurde. Bei der AML haben uns die systematischen Analysen u.a. mittels Next Generation Sequencing (NGS) ein breites und tieferes Verständnis auf Genomebene vermittelt. Sie haben z.B. auch gezeigt, dass die AML im Vergleich zu anderen Tumoren eine deutlich geringere Menge an somatischen Mutationen aufweist. Basierend auf diesen Daten konnten die Risikostratifizierung verbessert und bereits neue, zielgerichtete Therapien gegen mutierte Proteine entwickelt werden. Wir haben auch gelernt, dass insbesondere beim myelodysplastischen Syndrom (MDS), aber auch bei der AML eine Reihe von Genen des Spleißapparates mutiert sind. Diese und andere Hinweise haben verschiedene Untersuchungen zur Bedeutung der RNA-Prozessierung inklusive des Spleißens bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Neoplasien initiiert. Im Folgenden wird die Bedeutung des Spleißens bei der AML beleuchtet.

Entitätsübergreifend

Myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämien als biologisches Kontinuum

Maligne Veränderungen innerhalb des Differenzierungsprozesses der Hämatopoese entscheiden maßgeblich über die Ausbildung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Zwei klinisch verwandte Erkrankungen sind die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert distinkte klinische Eigenschaften; jedoch transformiert beinahe jedes dritte MDS in eine sekundäre AML. Mit dem Aufkommen zuverlässiger und rentabler Sequenzierungstechnologien verstehen wir diese Transformation zunehmend als ein biologisches Kontinuum. Die Etablierung von Technologien der Einzelzellsequenzierung ermöglicht es uns, dessen klonale Evolution und die Ursprungszellen zu verfolgen. In diesem Übersichtsartikel beleuchten wir die Gemeinsamkeiten in der Pathogenese von MDS und AML.

NSCLC: Zweit-Generations-TKI Brigatinib im Praxistest

Bei einem DGP-Symposium wurden die Chancen der ALK-Testung bei NSCLC-Patienten im Behandlungsalltag diskutiert: Nach der Immunhistochemie bildet die genetische Analyse die Basis für eine molekular gesteuerte Therapiesequenz. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie Brigatinib (Alunbrig^®) verbessern hier die Behandlungssituation bei fortgeschrittenen ALK+ NSCLC.

NSCLC: Neue Daten zum Gesamtüberleben unter Crizotinib

Im Rahmen des European Lung Cancer Congress 2019, Genf, wurden neue Daten zum Gesamtüberleben und der Sicherheit von Crizotinib* (Xalkori^®) beim ROS1-positiven, nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt. In der noch laufenden Studie PROFILE 1001 betrug das mediane Gesamtüberleben unter Crizotinib 51,4 Monate. Das Sicherheitsprofil entsprach der früheren Auswertung (1,2). Die Ergebnisse untermauern den Stellenwert von Crizotinib beim ROS1-positiven NSCLC und die Bedeutung der Testung auf diese Mutation.

Strahlentherapie bei hirneigenen Tumoren

Die wichtigsten prognostischen Parameter bei Gliomen sind Alter ≤ 40 Jahre, hoher Karnofsky-Index, eine IDH1/2-Mutation, eine 1p/19q-Kodeletion und eine MGMT-Promotor-Methylierung. Nach einer Operation sollte eine Bestrahlung eingeleitet werden. Diese sollte als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden. Die exakte Positionierung des Patienten sowie die Möglichkeit einer 3-dimensionalen Bildgebung mittels einer Computertomographie (CT) ist dabei mit ausschlaggebend für den Erfolg der Behandlung. Bei Low-grade-Gliomen wird mit einer Dosis von 45-54 Gy und bei High-grade-Gliomen bis 60 Gy bei einer Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy bestrahlt. Bei schlechter Prognose und hohem Alter kann mit einer Gesamtdosis von 30-45 Gy und Einzeldosen von 2,5-3,0 Gy behandelt werden. Wenn möglich, sollte die Bestrahlung zusammen mit einer Chemotherapie wie Temozolomid oder nach dem PCV-Schema durchgeführt werden.

Morbus Waldenström

NHL: Diagnostik und Molekulare Pathologie des Morbus Waldenström

Die WHO-Klassifikation definiert den Morbus Waldenström als ein kleinzelliges Lymphom mit kleinen Lymphozyten, plasmozytisch differenzierten Lymphozyten und Plasmazellen (lymphoplasmozytisches Lymphom) mit Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Die Mehrheit der lymphoplasmozytischen Lymphome lässt sich nach dieser Definition als M. Waldenström einordnen. Eine diagnostische Abgrenzung zu anderen kleinzelligen Lymphomen mit plasmozytischer Differenzierung, v.a. den Marginalzonenlymphomen, anhand morphologischer und immunphänotypischer Untersuchungen kann schwierig sein. Mit Hilfe von Next Generation Sequencing konnte gezeigt werden, dass beim M. Waldenström insbesondere MYD88- und CXCR4-Mutationen sehr häufig auftreten. Insbesondere die Bestimmung der MYD88-Mutation ist hilfreich für die Diagnosestellung. Zusätzlich haben die Mutationen für Therapie und Prognose der Erkrankung einen Stellenwert.