Mutation

Das vitreoretinale Lymphom (VRL) ist eine sehr seltene, aggressive B-Zell-Neoplasie mit häufig verzögerter Diagnose aufgrund unspezifischer Symptomatik. Die klinischen Zeichen ähneln sehr der deutlich häufigeren Uveitis intermedia. Biologisch wird das VRL als Variante des primären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) des zentralen Nervensystems (ZNS) gesehen; eine weitere Beteiligung des ZNS ist daher häufig. Diagnostischer Goldstandard ist die Pars-plana-Vitrektomie mit zytologischer, immunzytologischer und molekularer Aufarbeitung des Glaskörperaspirats. Im Gegensatz zur konventionellen Diagnostik zeigen neue molekulare Analysen wie das Mutationsprofiling und miRNA-Bestimmung das Potenzial für eine hohe diagnostische Genauigkeit. Eine standardisierte Therapie gibt es für das VRL nicht; es kommen sowohl lokale Ansätze wie intravitreale ­Methotrexat- und Rituximab-Applikationen als auch systemische Therapien zur Anwendung. Ein personalisiertes Therapieangebot soll daher immer interdisziplinär in einem spezialisierten Lymphomboard gefunden werden. Die von der Deutschen Krebshilfe geförderte, multizentrische, prospektive DECODE VRL-Studie validiert aktuell eine standardisierte molekulare Diagnostik, um die bisher hohe Rate falsch-negativer Ergebnisse zu reduzieren und die Diagnosestellung zu beschleunigen.

Warum verläuft Blutkrebs bei manchen Betroffenen besonders aggressiv? Forschende am Universitätsklinikum Ulm haben eine Mutation im NOTCH1-Gen entdeckt, die den Verlauf der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) entscheidend beeinflusst. Das Besondere ist, dass diese Veränderung im nicht-kodierenden Bereich des Gens liegt. Die Mutation könnte künftig als Marker für eine rechtzeitige Behandlung von Erkrankten dienen. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Blood veröffentlicht und zeigen: Bislang wenig beachtete DNA-Abschnitte spielen eine viel größere Rolle für das Verständnis von Krankheiten als gedacht.

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Julius-Maximilians-Universität Würzburg hat das Gen FAAP100 als bisher unbekannten Auslöser der Fanconi-Anämie identifiziert. Als FANCX aufgenommen, erweitert es die Zahl der krankheitsrelevanten Gene auf 23.

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die Mutationen in der FMS-like-Tyrosinkinase 3 und internen Tandemduplikation (FLT3-ITD) aufweisen und für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, haben eine ungünstige Prognose. Bisherige Studienergebnisse zeigen für die Betroffenen unter der Kombination aus Azacitidin und Venetoclax ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von nur 9,9 Monaten [1]. Vor diesem Hintergrund wurde jetzt die Triplet-Kombination aus Decitabin, Venetoclax und Quizartinib bei rezidivierter/refraktärer (RR) oder neu diagnostizierter FLT3-ITD-mutierter AML untersucht. Eine erfolgversprechende Kombination, insbesondere für diejenigen Patient:innen, für die keine intensive Chemotherapie infrage kommt [2].

Im Rahmen der diesjährigen 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden die 5-Jahresdaten der OPTIC-Studie von Ponatinib dargestellt. Dabei gab es Einblicke in Langzeitwirksamkeit, Sicherheit und klinische Relevanz.¹

Dass ältere Menschen mit Mantelzelllymphom (MCL) von zusätzlichem Acalabrutinib zur Standardtherapie aus Bendamustin/Rituximab (BR) profitierten, ging bereits aus der primären Analyse der ECHO-Studie hervor. Jetzt wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) umfassendere Daten präsentiert, etwa zur Wirksamkeit bei Risikogruppen und Liquid Biopsy Messungen (1).

Beim Multiplen Myelom (MM) ist die Suche nach der individuell optimalen Therapiesequenz im rezidivierten/refraktären Patientenkollektiv herausfordernd. Welche Vorteile bietet die oral verfügbare Kombinationstherapie mit Selinexor?

In einer Publikation im New England Journal of Medicine sind Forschende des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) der Entstehung einer in den vergangenen Monaten vieldiskutierten Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie auf den Grund gegangen (1). Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine neuartige Behandlungsform, bei der körpereigene T-Zellen gentechnisch so modifiziert werden, dass sie Krebszellen gezielt erkennen und zerstören können. Diese Therapie wird bereits erfolgreich in der klinischen Routineversorgung eingesetzt und kann bei ausgewählten Erkrankungen, wie etwa bösartigen Lymphomen, zur Heilung führen. Auch in der Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen konnten erste, vielversprechende Erfolge mit der CAR-T-Zell-Therapie verzeichnet werden.

Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach intensiver Vorbehandlung haben mit dem nicht-kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib eine neue effektive Therapieoption.

Die therapeutische Entwicklung der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL) hat in den letzten 2 Jahrzehnten signifikante Fortschritte gemacht. Ursprünglich galt die Ph+ ALL aufgrund der geringen Ansprechrate auf konventionelle Chemotherapie als schwer behandelbar, vor allem in Abwesenheit einer allogenen Stammzelltransplantation. Ein Umbruch in der Therapie kam mit der Einführung von BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Imatinib, der erste zugelassene TKI, revolutionierte die Behandlung der Ph+ ALL. Darauf aufbauend wurden zuletzt Zweit- und Dritt-Generations-TKIs wie Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib entwickelt. Diese TKIs werden neben Imatinib heute in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt und so konnten die Heilungs- und Überlebensraten erheblich verbessert werden. In jüngerer Zeit bieten zudem Immuntherapien wie CAR-T-Zell-Therapien und BiTE-Antikörper neue Hoffnungen für Patient:innen mit refraktärer oder rezidivierender Ph+ ALL. All diese Entwicklungen haben die Prognose der Ph+ ALL erheblich verbessern können, dennoch bleiben therapeutische Herausforderungen bei positiver minimaler Resterkrankung (MRD) und TKI-Resistenzen bestehen. Ein weiteres Ziel ist es, die Toxizität bereits in der Erstlinie der Therapie zu reduzieren.

In den letzten Jahrzehnten haben medizinische Fortschritte das Management der Fanconi-Anämie (FA) erheblich verbessert. Die FA beruht auf Keimbahnmutationen und ist die häufigste genetische Ursache für ein Knochenmarkversagen (BMF). Während aktuell mehrere nichttransplantative Behandlungsmethoden klinisch evaluiert werden, bleibt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) derzeit die einzige kurative Option bei BMF. Trotz verbesserter Ergebnisse in den letzten 20 Jahren erhöht die HSCT das Risiko für ein Malignom als Spätfolge – und damit die Mortalität. Eine sorgfältige Überwachung ist daher unerlässlich, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

Für Pegcetacoplan, einen Komplementfaktor-C3-Inhibitor, der in Europa bereits zur Behandlung von Erwachsenen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen ist, die trotz dreimonatiger Vorbehandlung mit einem C5-Inhibitor weiterhin anämisch blieben, wurde nun eine Zulassungserweiterung ausgesprochen. Dadurch ist das Präparat der erste C3-Inhibitor in Europa, der auch bei therapienaiven PNH-Patient:innen eingesetzt werden kann.

6 Jahre nach Randomisierung profitieren therapienaive Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) weiterhin von der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab. Eine kürzlich in „Blood“ veröffentlichte Langzeitanalyse der Phase-III-Studie CLL14 zeigt, dass auch Patient:innen mit unmutiertem IGHV-Status von verlängerten progressions- und therapiefreien Zeiten profitieren. Zudem ist die Kombinationstherapie auch im Hinblick auf den berichteten Therapieerfolg (Patient Reported Outcome, PRO) der Chemoimmuntherapie signifikant überlegen (1).

Seit Jahresbeginn gibt es für Patientinnen und Patienten mit Indolenter Systemischer Mastozytose (ISM) erstmals eine zielgerichtete Therapieoption.^* Avapritinib ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit Indolenter Systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen indiziert, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann.¹ Aus diesem Anlass fand der interdisziplinäre Expertenzirkel „We MAST talk“ statt.

Vier Experten berichteten aus der Perspektive ihres Fachgebiets über die Indikation ISM. Praxisrelevante Highlights finden Sie in nachfolgendem Überblick.

Mutationen im Tumorsuppressor-Gen TP53 treten bei Krebserkrankungen in 5–50 % der Fälle auf und begünstigen Progression und Therapieresistenz. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist ein negativer Einfluss von TP53-Alterationen auf Ansprechen und Überleben seit Langem bekannt, aber wie sich etwa verschiedene Mutationen, die Größe des betroffenen Klons oder Ko-Mutationen in anderen Genen unter verschiedenen Formen der Therapie auswirken, war bislang unklar. Die Deutsche CLL-Studiengruppe analysierte daher erstmals die TP53-Mutationslandschaft bei mehr als 10.000 Patient:innen, die in den letzten Jahrzehnten in zahlreichen ihrer klinischen Studien behandelt worden waren, und Consuela Bertossi, Ulm, stellte die Resultate in der Plenarsitzung der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid vor.

Ponatinib ist ein zugelassener Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der bei Erkrankten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) hoch wirksam ist (1). In der Primäranalyse der Phase-II-Studie OPTIC hatten Erkrankte mit Resistenzmutationen gegen TKI, darunter auch T315I-Mutationen, nach 12 Monaten robust auf Ponatinib angesprochen (2). Damit konnte sich Ponatinib – auch in einem späteren Studien-Update – als einziger TKI etablieren, der bei allen bekannten BCR::ABL1-Mutationen einschließlich T315I Wirkung zeigt (2, 3). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 stellte Prof. Michael Deininger, Milwaukee, WI, USA, eine 4-Jahres-Post-Hoc-Analyse der Studie speziell für Erkrankte mit T315I-Mutation vor – mit ebenso überzeugenden Langzeitdaten für diese schwer behandelbare Population von Patient:innen (4).

Hämophilie A (HA) und Hämophilie B (HB) sind monogenetische Erbkrankheiten, deren Herausforderungen die Therapieentwicklung vorantreiben. Neben Faktorkonzentraten und bispezifischem Antikörper reihen sich Gentherapien in die Liste der Behandlungsmöglichkeiten ein.

Ein aktueller Review beschäftigte sich mit den Möglichkeiten der Präzisionsgentherapie. Es gibt hier bereits erste zugelassene Medikamente beispielsweise bei malignen B-Zell-Erkrankungen. Bisherige, derzeit verfügbare Gentherapiestrategien beruhen hauptsächlich auf Genadditionen. Eine alternative Herangehensweise ist das Genome Editing. Im Folgenden wird dieser Ansatz näher beleuchtet.

Im Rahmen eines Symposiums anlässlich des 36. Deutschen Krebskongresses (DKK) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) in Berlin wurden u.a. Langzeitdaten einer Studie zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in Abhängigkeit des Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (IGHV) besprochen (1). Sie belegen einen anhaltenden Behandlungsvorteil durch eine zeitlich begrenzte, zielgerichtete Kombinationstherapie in der Erstlinie auch für IGHV-unmutierte Patient:innen mit CLL.