Mutation

Im Rahmen der diesjährigen 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden die 5-Jahresdaten der OPTIC-Studie von Ponatinib dargestellt. Dabei gab es Einblicke in Langzeitwirksamkeit, Sicherheit und klinische Relevanz.¹

Dass ältere Menschen mit Mantelzelllymphom (MCL) von zusätzlichem Acalabrutinib zur Standardtherapie aus Bendamustin/Rituximab (BR) profitierten, ging bereits aus der primären Analyse der ECHO-Studie hervor. Jetzt wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) umfassendere Daten präsentiert, etwa zur Wirksamkeit bei Risikogruppen und Liquid Biopsy Messungen (1).

Beim Multiplen Myelom (MM) ist die Suche nach der individuell optimalen Therapiesequenz im rezidivierten/refraktären Patientenkollektiv herausfordernd. Welche Vorteile bietet die oral verfügbare Kombinationstherapie mit Selinexor?

In einer Publikation im New England Journal of Medicine sind Forschende des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) der Entstehung einer in den vergangenen Monaten vieldiskutierten Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie auf den Grund gegangen (1). Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine neuartige Behandlungsform, bei der körpereigene T-Zellen gentechnisch so modifiziert werden, dass sie Krebszellen gezielt erkennen und zerstören können. Diese Therapie wird bereits erfolgreich in der klinischen Routineversorgung eingesetzt und kann bei ausgewählten Erkrankungen, wie etwa bösartigen Lymphomen, zur Heilung führen. Auch in der Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen konnten erste, vielversprechende Erfolge mit der CAR-T-Zell-Therapie verzeichnet werden.

Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach intensiver Vorbehandlung haben mit dem nicht-kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib eine neue effektive Therapieoption.

Die therapeutische Entwicklung der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL) hat in den letzten 2 Jahrzehnten signifikante Fortschritte gemacht. Ursprünglich galt die Ph+ ALL aufgrund der geringen Ansprechrate auf konventionelle Chemotherapie als schwer behandelbar, vor allem in Abwesenheit einer allogenen Stammzelltransplantation. Ein Umbruch in der Therapie kam mit der Einführung von BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Imatinib, der erste zugelassene TKI, revolutionierte die Behandlung der Ph+ ALL. Darauf aufbauend wurden zuletzt Zweit- und Dritt-Generations-TKIs wie Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib entwickelt. Diese TKIs werden neben Imatinib heute in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt und so konnten die Heilungs- und Überlebensraten erheblich verbessert werden. In jüngerer Zeit bieten zudem Immuntherapien wie CAR-T-Zell-Therapien und BiTE-Antikörper neue Hoffnungen für Patient:innen mit refraktärer oder rezidivierender Ph+ ALL. All diese Entwicklungen haben die Prognose der Ph+ ALL erheblich verbessern können, dennoch bleiben therapeutische Herausforderungen bei positiver minimaler Resterkrankung (MRD) und TKI-Resistenzen bestehen. Ein weiteres Ziel ist es, die Toxizität bereits in der Erstlinie der Therapie zu reduzieren.

Als die amerikanischen Kinderärzte Louis Diamond und Kenneth Blackfan vor 80 Jahren die ersten Kinder mit einer erblichen, hypoplastischen Erythropoese und Auffälligkeiten im Skelettsystem beschrieben, war ihnen sicher nicht bewusst, wie variabel und dynamisch die Erkrankung verlaufen kann, über die sie innerhalb eines Zeitraums von 30 Jahren am Childrens‘ Hospital in Boston, USA, Daten gesammelt hatten. Allein die unterschiedlichen Namensgebungen über die letzten Jahrzehnte, von der erblichen hypoplastischen Erythropoese über das Aase-Syndrom und die Diamond-Blackfan-Anämie bis hin zur aktuellen Definition des Diamond-Blackfan-Anämie-Syndroms (DBAS), zeigen die ungeheure Vielfalt dieser Ribosomopathie und Multisystemerkrankung. Die Überlebenschancen der Patient:innen haben sich über die vergangenen Jahrzehnte deutlich verbessert. Selbst mit der seit der Erstbeschreibung durchgeführten Transfusionstherapie ist heute ein Überleben bis weit über das Rentenalter hinaus möglich. Dabei lassen die aktuellen Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) in Verbindung mit den Errungenschaften der Gentherapie darauf hoffen, dass in Zukunft den meisten Patient:innen eine kausale Therapie angeboten werden kann.

In den letzten Jahrzehnten haben medizinische Fortschritte das Management der Fanconi-Anämie (FA) erheblich verbessert. Die FA beruht auf Keimbahnmutationen und ist die häufigste genetische Ursache für ein Knochenmarkversagen (BMF). Während aktuell mehrere nichttransplantative Behandlungsmethoden klinisch evaluiert werden, bleibt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) derzeit die einzige kurative Option bei BMF. Trotz verbesserter Ergebnisse in den letzten 20 Jahren erhöht die HSCT das Risiko für ein Malignom als Spätfolge – und damit die Mortalität. Eine sorgfältige Überwachung ist daher unerlässlich, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

Für Pegcetacoplan, einen Komplementfaktor-C3-Inhibitor, der in Europa bereits zur Behandlung von Erwachsenen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen ist, die trotz dreimonatiger Vorbehandlung mit einem C5-Inhibitor weiterhin anämisch blieben, wurde nun eine Zulassungserweiterung ausgesprochen. Dadurch ist das Präparat der erste C3-Inhibitor in Europa, der auch bei therapienaiven PNH-Patient:innen eingesetzt werden kann.

6 Jahre nach Randomisierung profitieren therapienaive Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) weiterhin von der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab. Eine kürzlich in „Blood“ veröffentlichte Langzeitanalyse der Phase-III-Studie CLL14 zeigt, dass auch Patient:innen mit unmutiertem IGHV-Status von verlängerten progressions- und therapiefreien Zeiten profitieren. Zudem ist die Kombinationstherapie auch im Hinblick auf den berichteten Therapieerfolg (Patient Reported Outcome, PRO) der Chemoimmuntherapie signifikant überlegen (1).

Seit Jahresbeginn gibt es für Patientinnen und Patienten mit Indolenter Systemischer Mastozytose (ISM) erstmals eine zielgerichtete Therapieoption.^* Avapritinib ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit Indolenter Systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen indiziert, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann.¹ Aus diesem Anlass fand der interdisziplinäre Expertenzirkel „We MAST talk“ statt.

Vier Experten berichteten aus der Perspektive ihres Fachgebiets über die Indikation ISM. Praxisrelevante Highlights finden Sie in nachfolgendem Überblick.

Mutationen im Tumorsuppressor-Gen TP53 treten bei Krebserkrankungen in 5–50 % der Fälle auf und begünstigen Progression und Therapieresistenz. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist ein negativer Einfluss von TP53-Alterationen auf Ansprechen und Überleben seit Langem bekannt, aber wie sich etwa verschiedene Mutationen, die Größe des betroffenen Klons oder Ko-Mutationen in anderen Genen unter verschiedenen Formen der Therapie auswirken, war bislang unklar. Die Deutsche CLL-Studiengruppe analysierte daher erstmals die TP53-Mutationslandschaft bei mehr als 10.000 Patient:innen, die in den letzten Jahrzehnten in zahlreichen ihrer klinischen Studien behandelt worden waren, und Consuela Bertossi, Ulm, stellte die Resultate in der Plenarsitzung der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid vor.

Ponatinib ist ein zugelassener Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der bei Erkrankten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) hoch wirksam ist (1). In der Primäranalyse der Phase-II-Studie OPTIC hatten Erkrankte mit Resistenzmutationen gegen TKI, darunter auch T315I-Mutationen, nach 12 Monaten robust auf Ponatinib angesprochen (2). Damit konnte sich Ponatinib – auch in einem späteren Studien-Update – als einziger TKI etablieren, der bei allen bekannten BCR::ABL1-Mutationen einschließlich T315I Wirkung zeigt (2, 3). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 stellte Prof. Michael Deininger, Milwaukee, WI, USA, eine 4-Jahres-Post-Hoc-Analyse der Studie speziell für Erkrankte mit T315I-Mutation vor – mit ebenso überzeugenden Langzeitdaten für diese schwer behandelbare Population von Patient:innen (4).

Hämophilie A (HA) und Hämophilie B (HB) sind monogenetische Erbkrankheiten, deren Herausforderungen die Therapieentwicklung vorantreiben. Neben Faktorkonzentraten und bispezifischem Antikörper reihen sich Gentherapien in die Liste der Behandlungsmöglichkeiten ein.

Ein aktueller Review beschäftigte sich mit den Möglichkeiten der Präzisionsgentherapie. Es gibt hier bereits erste zugelassene Medikamente beispielsweise bei malignen B-Zell-Erkrankungen. Bisherige, derzeit verfügbare Gentherapiestrategien beruhen hauptsächlich auf Genadditionen. Eine alternative Herangehensweise ist das Genome Editing. Im Folgenden wird dieser Ansatz näher beleuchtet.

Im Rahmen eines Symposiums anlässlich des 36. Deutschen Krebskongresses (DKK) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) in Berlin wurden u.a. Langzeitdaten einer Studie zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in Abhängigkeit des Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (IGHV) besprochen (1). Sie belegen einen anhaltenden Behandlungsvorteil durch eine zeitlich begrenzte, zielgerichtete Kombinationstherapie in der Erstlinie auch für IGHV-unmutierte Patient:innen mit CLL.

Der FLT3-Inhibitor Quizartinib ist ab sofort in Deutschland für die Behandlung erwachsener Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist, verfügbar. Die Therapie erfolgt in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Quizartinib als Monotherapie.

Etwa 6-10% aller akuten myeloischen Leukämien (AML) tragen eine Mutation im Gen für die Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), für die eine Kombination des IDH1-Inhibitors Ivosidenib mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) zugelassen ist. Eine Real-World-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde, zeigt, dass sie der Kombination aus Venetoclax und HMA überlegen ist (1).

Als erste randomisierte Studie hat die PhALLCON-Studie mit Ponatinib und Imatinib 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der Erstlinientherapie von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) verglichen und die Überlegenheit des Drittgenerations-TKI Ponatinib demonstriert (1). Eine bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentierte Subgruppen-Analyse zeigte nun, dass Ponatinib in allen Subgruppen dem Erstgenerations-TKI Imatinib überlegen war – speziell bei Erkrankten ab 60 Jahren und bei Nachweis einer BCR::ABL1 p190-Variante (2).