Mutation | Beiträge ab Seite 2

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den häufigsten leukämischen Erkrankungen der westlichen Industrieländer. Insgesamt erkranken etwa 0,6 % der Menschen innerhalb ihres Lebens an einer CLL, wobei das mediane Alter zum Diagnosezeitpunkt bei 70 Jahren liegt. Nach dem Auftreten von Symptomen bei aktiver Erkrankung orientiert sich die Erstlinientherapie an verschiedenen Faktoren wie u.a. spezifischen Komorbiditäten und dem molekularen und zytogenetischen Status der Patient:innen.¹

Auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association (EHA) wurden neue Ergebnisse zur Wirksamkeit der Therapie bestehend aus Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax zur rein oralen und zeitlich begrenzten Erstlinientherapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt (1, 2).

Seit Juni 2020 ist der Transforming-Growth-Factor (TGF)-Liganden-Hemmer Luspatercept für transfusionsabhängige Patient:innen mit Niedrigrisiko-Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und Ringsideroblasten als Zweitlinientherapie nach Versagen einer Erythropoetin (EPO)-basierten Therapie verfügbar – basierend auf den Daten der MEDALIST-Studie (1). Nun zeigt eine Interimsanalyse der Phase-III-Studie COMMANDS, die im Rahmen der Plenary Abstract Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 vorgestellt wurde, dass Luspatercept im Erstlinieneinsatz im Vergleich zum synthetischen EPO-Derivat Epoetin alfa etwa doppelt so vielen Erkrankten Transfusionsfreiheit ermöglicht, bei gleichzeitiger Erhöhung der Hämoglobinspiegel (2). Luspatercept ist damit auf dem Weg zu einem neuen Erstlinienstandard bei transfusionsabhängigen MDS mit niedrigem Risiko.

FLT3-Mutationen gehören mit einem Anteil von etwa 30% zu den häufigsten genetischen Alterationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). Insbesondere die häufigsten dieser Mutationen – In-frame-Insertionen (ITD) innerhalb der auto-inhibitorischen membrannahen Portion des Rezeptormoleküls – gehen mit hohen Rückfallraten und einer ungünstigen Überlebensprognose einher (1, 2). Nun zeigt eine aktuelle Posthoc-Analyse der Phase-III-Studie QuANTUM-First, dass der FLT3-Inhibitor Quizartinib, ergänzend zur Standard-Induktions- und -Konsolidierungschemotherapie verabreicht, das Gesamtüberleben von Erkrankten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD AML versus Placebo verlängert – unabhängig davon, ob in der Konsolidierungsphase eine allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) integriert war oder nicht. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 präsentiert (3).

Thalassämien resultieren aus molekularen Defekten in einzelnen Globingenen, was die Hämoglobinsynthese und Erythrozytenreifung behindert. Beta (β)-Thalassämie mit Störung der β-Globinkette ist weltweit die häufigste hereditäre monogenetische Erkrankung. Das klinische Bild reicht von unauffällig bis Transfusionspflichtigkeit. Die rein symptomatische Behandlung basiert auf Erythrozytentransfusion und Eisenchelatoren, gegebenenfalls ergänzt durch Luspatercept zur Förderung der Erythrozytenreifung. Ein verbessertes Verständnis der molekularen Mechanismen ermöglicht die Entwicklung gentherapeutischer Ansätze mit perspektivisch kurativem Anspruch. Hoffnungsträger ist eine CRISPR/Cas9-gesteuerte Gentherapie zur (Re-)Aktivierung von fetalem Hämoglobin (HbF), um lebenslange Transfusionsnotwendigkeit und Folgeerkrankungen zu umgehen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Erteilung einer Marktzulassung für Ivosidenib für 2 Indikationen empfohlen: In Kombination mit Azacitidin für die Behandlung von Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer IDH1 (Isocitrat-Dehydrogenase-1)-Mutation, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, und als Monotherapie für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem IDH1-mutierten Gallengangskarzinom (CCA), die mit mindestens einer systemischen Therapie vorbehandelt sind.

Nach Erreichen der Marke von 360 Überlebensereignissen, vorab definiert als 100% Gesamtüberleben (overall survival, OS), wurde im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die Langzeit-Follow-up-Analyse der VIALE-A-Studie vorgestellt. Sie belegt, dass mit Venetoclax-Azacitidin  (VEN + AZA) behandelte Patient:innen auch nach rund 2 zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren einen Überlebensvorteil haben (1). Die VIALE-A-Studie vergleicht die Kombination aus dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (hypomethylating agent, HMA) Azacitidin (n = 286) mit Azacitidin und Placebo  (VEN + PBO) (n = 145) bei neu diagnostizierten Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Eingeschlossen wurden Patient:innen, die aufgrund von Komorbiditäten oder ihres Alters (≥ 75 Jahre) nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen (2).

In einer auf dem ASH 2022 vorgestellten, multizentrischen Studie wurde das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei gleichzeitigem Auftreten von anderen potenziell ungünstigen prognostischen Faktoren und Mutationen untersucht (1).

Es besteht ein hoher medizinisch ungedeckter Bedarf (unmet need) an wirksamen Therapien nach der Erstlinientherapie mit Osimertinib beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Bei 15-30% der Patient:innen mit Resistenz aufgrund von MET-Amplifikationen (METamp) könnten MET-Kinase-Inhibitoren wie Tepotinib wirksam sein.

 

Über erfolgsversprechende Strategien bei Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (SLL) und die zukünftige Rolle der neuen nicht-kovalenten Brutons-Ttyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sowie Sequenzstrategien bei Ibrutinib-Intoleranz berichtete Prof. Anthony Mato, New York/USA, auf einem Symposium im Rahmen des EHA 2022.

Die bundesweite genommedizinische Plattform genomDE soll dazu beitragen, dass Patient:innen stärker von der Auswertung genomischer Daten profitieren können. Als erste Modellbereiche zur systematischen Zusammenführung von Daten dienen den Forscher:innen seltene Erkrankungen und die Onkologie. Die Verankerung der Plattform in der Regelversorgung soll Diagnosestellung, Behandlung und Prävention bei bestimmten Krankheiten weiter verbessern.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der hochproliferativen klonalen Zellen aus dem Progenitorpool oder seltener dem Stammzellpool. Diese Zellen überwachsen das gesunde Knochenmark. Die Inzidenz der AML steigt mit dem Alter an. Verschiedene zytogenetische und molekulare Aberrationen spielen eine wichtige prognostische und therapeutische Rolle. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Therapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei bestimmten Patient:innen (auch im höheren Lebensalter) über palliative AML-spezifische Substanzen bis hin zu alleinigen Supportivmaßnahmen. Mittlerweile ermöglicht die genetische Heterogenität der AML eine zielgerichtete Therapie bei immer mehr Patient:innen. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine genaue genetische Zuordnung bei Diagnosestellung wird für eine individualisierte Therapie immer wichtiger.

Ein sehr häufig und intensiv diskutiertes Thema ist momentan die MRD(measurable residual disease)-gesteuerte zeitlich begrenzte Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Hierzu wurde auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2021 eine Reihe von Studien präsentiert, über die Prof. Martin Trepel vom Universitätsklinikum Augsburg berichtete.

Welche hämatologischen Therapien beeinflussen den Antikörpertiter nach SARS-CoV-2-Vakzine negativ? Sollte man Betroffene häufiger boostern? Wird Ivosidenib kombiniert mit Azacitidin der neue Standard bei nicht intensiv behandelbarer akuter myeloischer Leukämie (AML) und IDH1-Mutation? Warum gilt Asciminib gegenüber Bosutinib als überlegen bei Patient:innen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und mind. 2 vorangegangenen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Behandlungen? Und unter welchen Kriterien lassen sich TKIs bei CML überhaupt sicher absetzen?

Erste Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie GAIA (CLL13) konnten zeigen, dass die Venetoclax-basierten zeitlich begrenzten Kombinationsregime mit entweder Obinutuzumab (GVe) oder mit Obinutuzumab und Ibrutinib (GIVe) im Vergleich zu den Standard-Chemoimmuntherapien (CIT), bestehend aus Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) oder Bendamustin + Rituximab (BR), in der Frontline-Behandlung von fitten Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu höheren Raten an nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) im peripheren Blut führten. Das Sicherheitsprofil erwies sich dabei in allen Studienarmen als günstig.

Erstmals fand das ASH-Meeting als Hybrid-Veranstaltung statt. Einige 1.000 Teilnehmer:innen waren vor Ort, viele mehr nahmen nur virtuell teil. So kam es vor, dass in Sitzungen keiner der Vortragenden oder Vorsitzenden vor Ort war, aber doch Zuhörer im Saal saßen. Es gab viele technische Probleme, nichtsdestotrotz kann ich als eine derjenigen, die vor Ort teilnahmen, sagen, dass der Eindruck in Präsenz deutlich intensiver war. Es gab mehrere wichtige und interessante Beiträge zur chronischen myeloischen Leukämie (CML), wovon ich hier einige zusammenfassen möchte.

Auf der 63. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), die in diesem Jahr als Hybrid-Veranstaltung stattfand (11.-14.12.2021 in Atlanta), wurden neueste und zum Teil wegweisende Forschungsergebnisse präsentiert.

Thromboembolische Ereignisse sind eine wichtige Komplikation der Polycythaemia Vera (PV) und stellen die häufigste Ursache für deren Mortalität und Morbidität dar. Zu den etablierten Risikofaktoren für Thrombosen bei PV-Patient:innen zählen ein Alter über 60 Jahre, thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, eine Leukozytose und kardiovaskuläre Risikofaktoren (1). In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass die Allelfrequenz der PV-assoziierten JAK2V617F-Mutation ebenfalls einen starken prädiktiven Marker für das Auftreten von venösen Thrombosen darstellt (2).

Die wichtigsten Therapieangriffspunkte der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) fokussieren sich auf die Signalinhibition der BTK, PI3K und BCL-2 sowie die CD20-Blockade, wie Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner, München, auf einem Fachpresse-Workshop zum ASH 2021 ausführte. Die Erstlinientherapie ist dabei abhängig von Komorbiditäten, Patient:innenalter und genetischen Risikofaktoren wie der del(17p13) bzw. TP53-Mutation, einem komplexen Karyotyp sowie dem unmutierten IGHV-Status. Die 4-armige Phase-III-Studie CLL13 (GAIA) prüfte als Erstlinientherapie der CLL bei fitten Patient:innen 3 verschiedene jeweils auf 1 Jahr zeitlich begrenzte Venetoclax-haltige Kombinationsregime (RVe: Rituximab/ Venetoclax; GVe: Obinutuzumab/ Venetoclax oder GIVe: Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax) im Vergleich mit der klassischen Chemoimmuntherapie (6 Zyklen FCR bei Patient:innen unter 65 Jahren oder 6 Zyklen BR bei Patient:innen über 65 Jahren (1).