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Bis zu 90% der Patient:innen mit Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (NR-MDS) entwickeln teils schwere transfusionsbedürftige Anämien mit erhöhter Morbidität und Mortalität. Eine Transfusionsabhängigkeit reduziert das Überleben der Patient:innen dabei deutlich. Der Bedarf an der Entwicklung von Behandlungen, die zu einer Transfusionsunabhängigkeit führen, ist daher groß.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene Erkrankung aus dem sog. „nicht-malignen“ hämatologischen Formenkreis. Sie entsteht durch eine oder mehrere erworbene Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen und führt zu einer Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Defizienz auf betroffenen hämato­poetischen Zellen. Dies führt durch fehlende Komplementregulation innerhalb der roten Reihe zu intravasaler Hämolyse (IVH) und unbehandelt zu hoher Morbidität aufgrund von Hämolyse und Thrombophilie sowie zu Zytopenien durch ­Knochenmarkversagen. Die bisherige Standard-Therapie mit C5-Inhibitoren (C5I) hemmt eindrucksvoll die IVH und hat die Lebenserwartung der PNH-Patient:innen im Vergleich zur altersadaptierten Normalbevölkerung de facto normalisiert, die Morbidität deutlich verbessert und Folgeerscheinungen wie Niereninsuffizienz, pulmonale Hypertonie und andere reduziert. Dennoch besteht bei einem Teil behandelter Patient:innen weiterhin Optimierungsbedarf, da Durchbruchhämolysen und die Entwicklung einer extravasalen Hämolyse (EVH) zu unbefriedigenden Behandlungsergebnissen und reduzierter Lebensqualität führen können. In den letzten Jahren sind daher neue Therapieansätze im Sinne sog. proximaler Komplementinhibitoren entwickelt worden, die z.T. subkutan oder peroral verabreicht werden können. Hieraus haben sich neue Therapiemöglichkeiten zur PNH-Behandlung ergeben, die – wie bei den C5I auch – zur Behandlung weiterer Komplement-vermittelter Erkrankungen erforscht werden. Im Folgenden geben wir eine kurze Übersicht zur hämolytischen PNH inklusive der neuesten Entwicklungen inner- und außerhalb klinischer Studien.

Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS) sind heterogene maligne Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen, die mit einer Inzidenz von 4-5/100.000 Einwohner:innen pro Jahr zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen gehören. In der Podcastreihe „O-Ton Onkologie“ beleuchtete Prof. Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Universitätsmedizin Halle, wesentliche Aspekte der MDS.

Mit Momelotinib ist seit Januar 2024 ein Medikament verfügbar, das sich nicht nur gegen die Januskinasen JAK1 und JAK2 richtet, sondern auch die Aktivität von Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 (ACVR1) hemmt und so auch die Anämie verbessern kann.

Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentierte Subgruppenanalyse der ­Phase-III-Studie ZUMA-7 demonstriert: Auch ältere Patient:innen mit einem früh rezidivierten/refraktären (r/r) großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) erreichten in der Zweitlinie nach einer einmaligen Infusion von Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) ein verlängertes Gesamtüberleben (OS) (1). Eine weitere im Rahmen der Tagung vorgestellte Auswertung des DESCAR-T­Registers bestätigt neben der Wirksamkeit auch das Sicherheitsprofil von Axi-Cel (2). Insgesamt untermauern diese aktuellen Daten den Einsatz von Axi-Cel als neuen Standard of Care (SOC) in der Zweitlinie des r/r LBCL.

Welchen Patient:innen droht ein Übergang von einer Myelodysplastischen Neoplasie (MDS) zu einer sekundären akuten myeloischen Leukämie (AML)? Wie unterscheidet sich die Therapie von Hochrisiko- und Niedrigrisiko-MDS? Kann Luspatercept die Therapie der transfusionsabhängigen MDS-Patient:innen unterstützen? Und inwieweit können neue zielgerichtete Therapieansätze die Prognose einer MDS verbessern? Diese und mehr Fragen klärt Dr. med. vet. Astrid Heinl, stellvertretende Chefredakteurin von Journal Onkologie, im Gespräch mit Prof. Dr. med. Haifa Kathrin Al-Ali, Direktorin des Krukenberg-Krebszentrums Halle.

Wie der Hersteller bekannt gibt, hat das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) eine Empfehlung zur Zulassung des oralen Komplementinhibitors Iptacopan ausgesprochen. Der Wirkstoff soll demnach zukünftig zur Monotherapie Erwachsener mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie aufweisen, eingesetzt werden können (1).

Die CAR-T-Zelltherapie Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) wurde in der EU zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (r/r MM), die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers, erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben, zugelassen. Ide-Cel zeigte sich in der Phase-III-Studie KarMMa-3 gegenüber konventionellen Therapien signifikant überlegen und reduzierte das Progressions- oder Mortalitätsrisiko um 51% (1).

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) hat am 23. Februar 2024 eine positive Empfehlung für die Zulassungserweiterung des Erythrozyten-Reifungs-Aktivators Luspatercept abgegeben, die eine Erstlinientherapie des Medikaments bei Erwachsenen mit einer Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem bis intermediärem Risiko ermöglichen würde.

Vor 5 Jahren erhielt Ropeginterferon alfa-2b die europäische Marktzulassung in der Therapie der Polycythaemia vera. Mit dem einzigen zugelassenen Interferon alfa bei PV lassen sich der natürliche Krankheitsverlauf der PV nachhaltig und positiv beeinflussen sowie der Progress und die Spätfolgen aufhalten oder sogar gänzlich verhindern (1-8). Damit erfüllt Ropeginterferon alfa-2b das neue Therapieziel der frühen Krankheitsmodifikation und wird in den aktualisierten Onkopedia-Leitlinien als bevorzugte Option in der ersten Linie der zytoreduktiven Therapie empfohlen (8). Zudem bleibt die Behandlung nicht mehr nur auf Hochrisiko-Patient:innen beschränkt, sondern wird auf Niedrigrisiko-Erkrankte ausgeweitet. In Deutschland werden mittlerweile mehr als 2.200 Betroffene mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt (9).

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung von der CAR-T-Zelltherapie Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) für folgende Indikation empfohlen: Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (r/r MM), die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors (PI) und eines monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers, erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die EU-Kommission wird die Empfehlung des CHMP nun prüfen.

Momelotinib ist ein einmal täglich zu verabreichender, oraler JAK1/JAK2- und Aktivin-A-Rezeptor Typ I (ACVR1)-Inhibitor. Es ist das erste in der EU zugelassene Medikament für die Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patient:innen mit moderater bis schwerer Anämie, die an primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythaemia Vera-MF oder Post-Essenzieller Thrombozythämie-MF erkrankt sind und die nicht mit einem Januskinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder mit Ruxolitinib behandelt wurden (1). In Deutschland wird Momelotinib voraussichtlich ab 15. Februar 2024 verfügbar sein.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse und Thrombosen als Hauptkomplikation gekennzeichnet ist. Hier besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Hoffnungen ruhen auf neuen Inhibitoren wie dem bereits zugelassenen zielgerichteten C3-Komplement-Inhibitor Pegcetacoplan, die in den proximalen Abschnitt der Komplementkaskade eingreifen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden aktuelle klinische Daten vorgestellt, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation im Langzeitverlauf bis zu 3 Jahren belegen – ganz gleich, ob vorab eine gegen den Komplementfaktor C5 gerichtete Behandlung erfolgt war oder nicht (1).

Obwohl die Polycythaemia vera (PV) selten auftritt, ist sie eine relevante maligne myeloproliferative Neoplasie (MPN). Die PV ist die häufigste Form der MPN mit den vielseitigsten Erscheinungsformen und dem höchsten Thromboserisiko unter den MPN, sodass deren Identifizierung besonders wichtig ist. Durch die Weiterentwicklung der Behandlungsstrategien hat sich die Lebensqualität der betroffenen Patient:innen verbessert und mögliche Komplikationen werden immer weiter minimiert. Insgesamt erfordert die PV eine multidisziplinäre Herangehensweise, um eine effektive Betreuung und Behandlung zu gewährleisten.

Acalabrutinib (A), ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation, ist als selektivster Vertreter seiner Substanzklasse besonders verträglich (1-3). In der Phase-III-Studie ELEVATE TN mit zuvor unbehandelten CLL-Erkrankten hatte A als Monotherapie oder kombiniert mit Obinutuzumab (O) eine überlegene Wirksamkeit vs. O + Chlorambucil (Cl) gezeigt (3). Das 6-Jahres-Follow-up der Studie, präsentiert bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023, untermauert die positiven Wirksamkeitsdaten für den BTKi im Langzeitverlauf (4).

Die Europäische Kommission hat den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) follikulären Lymphoms (FL) nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien zugelassen. Grundlage der Zulassung war die Phase-II-Studie ROSEWOOD, in der Zanubrutinib plus Obinutuzumab mit einer Obinutuzumab-Monotherapie verglichen wurde. Patient:innen, die Zanubrutinib mit Obinutuzumab (ZO) erhielten, sprachen in der Studie signifikant besser auf die Behandlung an als unter der Monotherapie mit Obinutuzumab (O) und zeigten auch beim progressionsfreien Überleben (PFS) Vorteile (1). Insgesamt konnte für ZO ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil nachgewiesen werden. Zanubrutinib ist in der Europäischen Union bereits für die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und bestimmte Fälle des Marginalzonenlymphoms (MZL) sowie bei Morbus Waldenström (MW) zugelassen (2).

Im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden aktualisierte Ergebnisse der primären Analyse der Phase-III-Studie COMMANDS bei transfusionspflichtigen Patient:innen mit Anämie aufgrund von Myelodysplastischen Neoplasien (MDS) mit niedrigem Risiko, die nicht mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) vorbehandelt wurden, vorgestellt. Die neuen Daten bestätigen die Ergebnisse der Interimsanalyse und untermauern die überlegene Wirksamkeit sowie signifikant längere Dauer des Ansprechens unter Luspatercept im Vergleich zu Epoetin alfa.
 

Auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurden im Dezember 2023 Langzeitdaten der internationalen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie GLOW sowie der internationalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie CAPTIVATE vorgestellt (1, 2). Ziel der Studien war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib plus Venetoclax als rein orale und zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) zu untersuchen.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse und Thrombose gekennzeichnet ist; es besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Fortschritte werden von neuen Inhibitoren erwartet, die in den proximalen Abschnitt der Komplementkaskade eingreifen. Dadurch wird, anders als bei gegen den Komplementfaktor C5 gerichteten Substanzen, die PNH-typische intravasale und extravasale Hämolyse gleichermaßen gehemmt. Iptacopan, einer dieser Inhibitoren, überzeugt in klinischen Studien mit ausgezeichneter Wirksamkeit und guter Verträglichkeit, wie bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023 zu hören war.