CAR-T-Zell-Therapie | Beiträge ab Seite 3

Therapie-Innovationen haben die Prognose von Patient:innen mit Multiplem Myelom deutlich verbessert. Zu den bedeutenden Fortschritten zählen die Einführung von Anti-CD38-Antikörpern, CAR-T-Zell-Therapien und bispezifischen Antikörpern.

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel) ist eine effektive Behandlung für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (r/r MCL), die mindestens 2 systemische Therapien einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) erhalten haben – mit einem besser handhabbaren Sicherheitsprofil im Vergleich zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT). Nun wurden beide Verfahren in einer Propensity-score-Analyse erstmals direkt verglichen – mit Vorteilen für die CAR-T-Zellen.

Für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) ist die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie der Therapiestandard. Seit Ende 2022 ist auch das gegen CD19 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Loncastuximab tesirin (Lonca) in dieser Indikation nach 2 oder mehr systemischen Therapielinien zugelassen. Real-world-Daten, die beim 50. Jahreskongress der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in Glasgow, Schottland, UK, vorgestellt wurden, legen nun nahe, dass die Ansprechraten auf Lonca im klinischen Alltag auch dann hoch sind, wenn das ADC im Dritt- oder Viertliniensetting nach Versagen einer CAR-T-Zellen eingesetzt wird (1). Umgekehrt scheint Lonca im Vorfeld die Wirksamkeit von anschließend verabreichten CAR-T-Zellen nicht zu beeinträchtigen (2).

Der bisher größte Vergleich von Überlebensdaten, der auf dem diesjährigen ESMO-Kongress vorgestellt wurde, zeigt, dass gegen das B-Zell-Reifungsantigen gerichtete CAR-T-Zell-Therapien (BCMA-CAR-T) das Gesamtüberleben (OS) von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) im Vergleich zum bispezifischen Antikörper Teclistamab verbessern, insbesondere bei älteren Patient:innen und solchen ohne vorherige Transplantation (1).

Die Einführung der chimeric antigen receptor (CAR)-T-Zell-Therapie hat die Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) revolutioniert. Auch wenn mit Hilfe von CAR-T-Zellen zuvor unerreichte Behandlungserfolge erzielt werden können, fehlen bisher Modelle zur Vorhersage des Therapieerfolgs. Es ist daher schwer vorauszusagen, welche Patient:innen am meisten von dieser kostspieligen und aufwändigen Therapie profitieren könnten. In einer internationalen, retrospektiven Beobachtungsstudie wurden daher Patient:innen mit RRMM eingeschlossen, die entweder mit kommerziellen oder akademisch produzierten CAR-T-Zellen behandelt wurden, die gegen das B-cell maturation antigen (BCMA) gerichtet waren. In der Studie wurden die Charakteristika und Ergebnisse von Patient:innen aus Europa und den USA analysiert. Unabhängige Prädiktoren für Rückfall/Progression wurden zur Erstellung eines einfachen Vorhersagemodells (Myeloma CAR-T Relapse (MyCARe)-Modell) verwendet, das im europäischen Kollektiv entwickelt und im US-Kollektiv extern validiert wurde.

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen hat sich für die Behandlung verschiedener Leukämien und Lymphome etabliert. Wie jede Therapie hat sie Nebenwirkungen, die im Feld der Tumortherapie auch tödlich verlaufen können. Nun hat ein internationales Team von Forschenden unter Federführung des LMU Klinikums die Ursachen der Sterblichkeit nach der CAR-T-Therapie analysiert, die nicht auf einem Rückfall des behandelten Tumors beruhen. Es zeigte sich: Der häufigste Grund für diese Sterblichkeit sind schwere Infektionen – und nicht, wie gedacht, CAR-T-spezifische Nebenwirkungen wie der Zytokinsturm oder schwere neurologische Symptome. Die Studie wurde jetzt im Fachjournal „Nature Medicine“ veröffentlicht (1).
 

60% der Erkrankten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) werden durch eine Erstlinien(1L)-Chemoimmuntherapie mit R-CHOP geheilt, die übrigen Betroffenen könnten potenziell von einer kurativ intendierten CAR-T-Zell-Therapie im Zweitliniensetting, etwa mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) profitieren. Allerdings erhält nur ein Drittel der Betroffenen tatsächlich die möglicherweise lebensrettende CAR-T-Zell-Behandlung. Im Rahmen des EHA 2024 diskutierten Expert:innen, wie der Zugang von Erkrankten mit hohem Rückfallrisiko zur CAR-T-Zell-Therapie verbessert und der gesamte Prozess beschleunigt werden kann.

Auf Datenbasis einer First-in-Human Phase-I-Studie beginnt in Kürze die randomisierte Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer bestimmten CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (r/r MM). In einem 1:1-Design vergleicht das Studienteam das Produkt mit derzeitigen Standardtherapien.

Forscher:innen des Universitätsklinikums Freiburg haben einen Weg gefunden, wie die Wirkung der zellbasierten CAR-T-Zell-Therapie bei einer Leukämie verstärkt und die Nebenwirkungen reduziert werden könnten. Die Daten wurden nun in Nature Cancer veröffentlicht (1).

HIV-positive Patient:innen mit einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind von der CAR-T-Zelltherapie derzeit meist ausgeschlossen. Aus medizinischer Sicht spreche jedoch nichts gegen den Einsatz einer CAR-T-Zelltherapie mit Axicabtagen-Ciloleucel bei HIV-positiven Menschen, schreibt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in einer aktuellen Stellungnahme. Gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) mahnt sie an, dass der Ausschluss dieser Patientengruppe eine nicht hinnehmbare Ungleichbehandlung darstelle.

Der Erfolg konventioneller chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) bei B-Zell-Neoplasien spornt etliche Weiterentwicklungen wie Adapter-CAR-T-Zellen an. Aufgrund von Verdachtsmeldungen wird nun das Risiko sekundärer Malignome infolge von CAR-T-Zell-Therapie im Signalbewertungsverfahren der Zulassungsbehörden untersucht. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wird aber angesichts der Erkrankungsschwere nach wie vor als positiv angesehen.

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) ist eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapie, die in der ZUMA-5-Studie bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) follikulären Lymphom (FL) nach 2 oder mehr vorherigen Therapielinien eine Gesamtansprechrate (ORR) von 94% und eine vollständige Ansprechrate (CR) von 79% erzielte (1). Eine Vergleichsstudie mit bisherigen Therapiestandards wurde während des ASH Kongresses 2023 vorgestellt (2).

Ein aktueller Review beschäftigte sich mit den Möglichkeiten der Präzisionsgentherapie. Es gibt hier bereits erste zugelassene Medikamente beispielsweise bei malignen B-Zell-Erkrankungen. Bisherige, derzeit verfügbare Gentherapiestrategien beruhen hauptsächlich auf Genadditionen. Eine alternative Herangehensweise ist das Genome Editing. Im Folgenden wird dieser Ansatz näher beleuchtet.

CAR-T-Zellen wie Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel) oder Idecabtagen vicleucel (Ide-cel) haben sich als Therapieoptionen bei vorbehandelten großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) bzw. in späten Therapielinien beim Multiplen Myelom (MM) etabliert. Die positiven Daten aus klinischen Studien, die zur Zulassung geführt haben, finden inzwischen Widerhall in der Versorgungsroutine bei einer breiten Population von Erkrankten, so Expert:innen bei einem Symposium im Rahmen des 6. Europäischen CAR-T-Zell-Meetings in Valencia, Spanien.
 

Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentierte Subgruppenanalyse der ­Phase-III-Studie ZUMA-7 demonstriert: Auch ältere Patient:innen mit einem früh rezidivierten/refraktären (r/r) großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) erreichten in der Zweitlinie nach einer einmaligen Infusion von Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) ein verlängertes Gesamtüberleben (OS) (1). Eine weitere im Rahmen der Tagung vorgestellte Auswertung des DESCAR-T­Registers bestätigt neben der Wirksamkeit auch das Sicherheitsprofil von Axi-Cel (2). Insgesamt untermauern diese aktuellen Daten den Einsatz von Axi-Cel als neuen Standard of Care (SOC) in der Zweitlinie des r/r LBCL.

Ein Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts hat mit Maus- und Zellmodellen gezeigt, dass kurzzeitig kultivierte, individualisierte Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) ein höheres Risiko für das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) bergen als herkömmliche CAR-T-Zellen. Restbestandteile von Vektorpartikeln an den CAR-T-Zellen verursachen die Zytokinfreisetzung (1).

Betroffene mit einem rezidivierten/refraktären diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) können in der Zweitlinie eine der beiden verfügbaren, gegen CD19 gerichteten CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zell-Therapien erhalten: Lisocabtagene maraleucel (Liso-cel) oder Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel). Beide CAR-T-Zell-Therapien konnten ihre Effektivität auch bei älteren Patient:innen unter Beweis stellen, insbesondere Liso-cel ist zudem für Erkrankte geeignet, für die keine Hochdosischemotherapie mit anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation vorgesehen ist.

Nanobodies gelten als vielversprechendes Tool aus dem Baukasten der Antikörperfragmente. Bisher gibt es mit Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel) nur eine EU-Zulassung für die Onkologie; in der Entwicklung richten sich die Blicke auch auf Imaging, Tracking und Antigenneutralisierung.

CAR-T-Zellen wie Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel) oder Idecabtagen vicleucel (Ide-cel) haben sich als Therapieoptionen bei vorbehandelten großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) bzw. in späten Therapielinien beim Multiplen Myelom (MM) etabliert. Die positiven Daten aus klinischen Studien, die zur Zulassung geführt haben, finden inzwischen Widerhall in der Versorgungsroutine bei einer breiten Population von Erkrankten, so Expert:innen bei einem Symposium im Rahmen des 6. Europäischen CAR-T-Zell-Meetings in Valencia, Spanien.