Im Spotlight

Mit Entzündungsmolekülen eine Heilung anregen, klingt erst einmal paradox. Doch genau das hat ein Forscherteam der TU München und des Leibniz-Instituts für Immuntherapie in Regensburg kürzlich gezeigt: Regulatorische T-Zellen stimulieren intestinale Stammzellen (ISC) durch die Kombination zweier Zytokine, Interferon-gamma (IFNγ) und Interleukin-10 (IL-10), um die Reparatur eines geschädigten Darmepithels zu fördern. Die Erkenntnisse könnten genutzt werden, um Heilungsprozesse bei Patient:innen zu fördern, deren Darm aufgrund einer Krebsbehandlung geschädigt ist.

Forschende aus Großbritannien untersuchten die Machbarkeit und Sicherheit einer T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierender/refraktärer (RR) B-Zell-akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Das Besondere daran: Die T-Zellen wurden aus geeigneten Spender:innen gewonnen und daraus ein gegen CD19-gerichtetes CAR-T-Produkt hergestellt. Die allogene CAR-T-Zell-Therapie erwies sich als sicher und wirksam – vorausgesetzt, vor der Infusion erfolgte eine Lymphozytendepletion. Dieser Befund ist bedeutsam, da die Notwendigkeit einer zusätzlichen Depletion bei bereits lymphopenen Patient:innen bislang unklar war.

Fünf immunmodulatorische Metaboliten des Darmmikrobioms waren prädiktiv für die Ergebnisse nach einer allo­genen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei Patient:innen mit hämatologischen Neoplasien, wie unsere Studie zeigen konnte [1, 2]. Die 5 Metaboliten waren signifikant mit dem Gesamtüberleben (OS) und dem Rezidivrisiko 2 Jahre nach alloSCT verbunden. Ein daraus entwickelter Risiko-Index könnte zukünftig genutzt werden, um Mikrobiom-basierte, prädiktive Tests für das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu entwickeln.

Die schwere inflammatorische und hämatologische Erkrankung VEXAS wird von Mutationen in UBA1 hervorgerufen. Neben der häufigsten kanonischen Form M41 gibt es jedoch weitere. In einer Screeningstudie des Münchner Leukämielabors fielen jetzt rund ein Drittel der entdeckten Varianten in die Kategorie nicht-kanonisch [1]. Funktionell resultierten zwar sämtliche untersuchte UBA1-Mutationen in einem Rückgang der globalen Polyubiquitinierung – jedoch war bei den kanonischen nur die rein zytoplasmatische Isoform UBA1b betroffen, bei nicht-kanonischen sowohl die Proteinfunktion im Zellkern als auch im Zytoplasma beeinträchtigt. Klinisch traten die M41-Mutationen meist als Myelodysplastische Syndrome (MDS) in Erscheinung, in der Regel ohne Co-Mutationen neben UBA1. Patient:innen mit nicht-kanonischen Varianten trugen häufiger Co-Mutationen, und das Erkrankungsspektrum umfasste mehr maligne Diagnosen.

Das Multiple Myelom (MM) des Zentralen Nervensystems (ZNS-MM) ist eine sehr seltene, aggressive extramedulläre Manifestation (EMD) mit schlechter Prognose. Die Inzidenz liegt bei etwa 1% aller MM-Patient:innen. Patient:innen mit vorbestehender EMD-Erkrankung, einschließlich Weichteiltumoren oder zirkulierenden Plasmazellen, sowie solche mit primärer Plasmazell-Leukämie (PCL) haben ein erhöhtes Risiko, an ZNS-MM zu erkranken. Daher empfiehlt der kürzlich veröffentlichte Expertenkonsens zur primären PCL die Durchführung einer diagnostischen Lumbalpunktion bei Patient:innen mit neurologischen Symptomen [1]. Darüber hinaus ist bei Patient:innen mit Hochrisiko-Merkmalen zum Zeitpunkt der MM-Diagnose, wie z.B. fortgeschrittenem Stadium, erhöhtem LDH-Wert oder Hochrisiko-Zytogenetik, die Wahrscheinlichkeit einer Progression zum ZNS-MM höher, sodass sie engmaschig überwacht werden sollten. Es besteht noch kein Konsens hinsichtlich der Behandlung eines ZNS-MM.

Krebserkrankungen hinterlassen einen immunologischen Abdruck, eine „Narbe“, die auch noch Jahre nach einer vollständigen Remission besteht. Forschende der Universität Erlangen zeigten anhand von Zellanalysen, Genexpressionsprofilen und Mausmodellen, dass beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) diese „Narbe" aus einer hohen Anzahl an überwiegend monozytären myeloiden Suppressorzellen (M-MDSCs), einer erniedrigten Zahl unreifer T-Zellen und einem erhöhten Interleukin-6 (IL-6)-Level besteht. Das adaptive Immunsystem war langfristig beeinträchtigt und die Impfreaktion in vitro abgeschwächt. Diese Veränderungen haben langfristige Konsequenzen: Sie können zu Komplikationen bei den Betroffenen führen und die Impfstrategie sowie die Wirkung von Immuntherapien beeinflussen.

Mit dem rasanten Einzug von CAR-T-Zellen, Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), bispezifischen Antikörpern, Antibody–Drug-Konjugaten (ADC) in frühere Behandlungslinien verändert sich die hämatologische Therapielandschaft grundlegend. Deren Nebenwirkungen können sich erheblich von den bekannten der klassischen Chemo- oder Radiotherapie unterscheiden und verlangen nach neuen Bewertungsmaßstäben. Ein aktueller Beitrag in Lancet Haematology fordert deshalb eine patientenzentrierte Bewertung der Verträglichkeit: Von standardisierten Definitionen akuter, subakuter bis Langzeit-Toxizität über Infektionen und Zweitmalignome bis hin zur Frage nach der optimalen Dosis und Behandlungsdauer.

Klonale Hämatopoese (kH) und klonale Zytopenie unklarer Signifikanz (CCUS) treten zum einen altersbedingt durch DNA-Schäden, aber auch im Kontext von genotoxischen Therapien auf sowie bei erworbenen oder erblichen Knochenmarkversagen-Syndromen. Sie sind u.a. mit der Entwicklung myeloider Neoplasien assoziiert. Die Publikation von Kristina Kirschner und Kolleg:innen beleuchtet aktuelle Erkenntnisse zu kH und CCUS einschließlich Diagnostik und Risikobewertung.

Blutspenden können Leben retten, doch ihre langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Spender:innen sowie auf hämatopoetische Stammzellen (HSC) sind bislang kaum erforscht. Eine internationale Forschungsgruppe unter der Leitung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Francis-Crick-Instituts hat nun in einer Studie untersucht, ob und wie sich regelmäßige Blutspenden (>100 Spenden) auf die klonale Hämatopoese bei gesunden Spender:innn auswirken. Im Zentrum der Analyse stehen Mutationen im DNMT3A-Gen, das eine Schlüsselrolle bei epigenetischen Prozessen spielt, sowie ein möglicher Zusammenhang mit dem blutbildenden Hormon Erythropoetin (EPO).