Gentherapie bei Sichelzellkrankheit: Ein Wendepunkt?
PD Dr. med. Lena Oevermann und Antje Blum M.A.Die Sichelzellkrankheit stellt die Pädiatrie und Hämatologie vor komplexe Herausforderungen, durch schmerzhafte Krisen, akute Notfälle und langfristige Organschäden der Betroffenen. Eine neu zugelassene CRISPR‑Cas-basierte Gentherapie könnte die Versorgung grundlegend verändern, doch sie verlangt präzise Indikationsstellung, interdisziplinäre Expertise und sorgfältiges Langzeitmonitoring. Weitere konservative Therapiemöglichkeiten als Armamentarium zu haben, wäre daher wünschenswert, betonte PD Dr. Lena Oevermann im Podcast O-Ton Onkologie.
PD Dr. Lena Oevermann
Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine systemische, qualitative Hämoglobinopathie, verursacht durch eine Punktmutation im HBB‑Gen und die daraus folgende Bildung von Sichelzell-Hämoglobin (HbS). Unter Sauerstoffentzug neigt HbS zur Polymerisation; die so entstehenden Fibrillen deformieren Erythrozyten, führen zu Vaso‑Okklusionen und beschleunigter Hämolyse. Die klinische Breite bei den Patient:innen ist groß: wiederkehrende Schmerzkrisen (auch Knochenkrisen), Infektionen aufgrund funktioneller Asplenie, akute Milzsequestration im Kleinkindalter und eine deutlich erhöhte Schlaganfallrate schon bei Kindern. Jeder akute Anlass, etwa Ischämie im Knochen mit Ödembildung unter der Knochenhaut, trägt zur kumulativen Organschädigung bei, so Oevermann. Deutschland verzeichnet auch infolge der Migration steigende SCD‑Fallzahlen.
Neugeborenen-Screening und Übergang in die Erwachsenen-Hämatologie
Ein entscheidender Fortschritt hierzulande war die Einführung des Neugeborenen‑Screenings 2021, das eine frühzeitige Identifikation erlaubt. Praktisch bedeutet dies: Elternschulung zu „Red Flags“ (z.B. rasche Milzvergrößerung, Fieber), eine frühe Penicillinprophylaxe und strukturierte Prävention, noch bevor klinische Komplikationen auftreten. Das Screening nutzt Massenspektrometrie und die Konstellation aus HbS und fetalem Hämoglobin (HbF) bei fehlendem HbA (Hämoglobin ab 6 Monate nach Geburt) als zuverlässigen Hinweis, gefolgt von genetischer Bestätigung. Dennoch existieren Versorgungslücken, etwa bei Kindern und Jugendlichen, die (ohne Screening) erst nach Jahren und nach wiederholten Krisen diagnostiziert werden oder keine Hydroxycarbamid (HU)‑Standardtherapie erhalten haben. Oevermann berichtet von Fällen aus afrikanischen Ländern, die medikamentös nicht adäquat oder gar nicht versorgt waren.
Mit dem Übergang in die Erwachsenen‑Hämatologie verschärfen sich organisatorische Probleme: die zunehmende Multimorbidität (Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie, Knochennekrosen) verlangt ein interdisziplinäres Management, das in der Praxis häufig unterfinanziert ist.
Konservative Therapiemöglichkeiten
Medikamentös bleibt HU die zentrale konservative Säule. Das Wirkprinzip: HU erhöht den Anteil des HbF, reduziert die relative HbS‑Last, stabilisiert den Hb‑Wert und senkt die Krisenfrequenz. Die Ansprechrate liegt bei rund 80%, die HbF‑Erhöhung variiert interindividuell deutlich (z.B. 10-25%), was den klinischen Nutzen bestimmt. Eine flüssige HU‑Formulierung erlaubt seit dem letzten Jahr eine Anwendung ab 9 Monaten und stützt die Strategie des frühen Therapiebeginns (spätestens bei erster Krise oder signifikanter Anämie). Die beiden zusätzlich verfügbaren konservativen Optionen der letzten Jahre, Crisanlizumab (P‑Selectin‑Inhibition) und Voxelotor (Hb‑Stabilisierung), wurden aus Gründen mangelnder Effektivität bzw. Sicherheitsbedenken zurückgezogen. Damit rücken klassische Transfusionen und Austauschtransfusionen wieder stärker in den Fokus; dabei ist die strenge Obergrenze des Hb‑Wertes (≈10,5 g/dl) essenziell, um Hyperviskosität und Schlaganfallrisiko zu vermeiden.
alloSCT: weiterhin einzige etablierte kurative Option
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die einzige etablierte kurative Option. Besonders eindrücklich sind die Ergebnisse bei HLA‑identischen Geschwisterspendern, idealerweise im frühen Kindesalter: Erfolgsraten über 95% werden berichtet, mit geringeren Komplikationen. Limitationen sind jedoch die Spenderverfügbarkeit (ca. 20% passende Geschwister, deutlich weniger passende Fremdspender, insbesondere bei Patient:innen aus Regionen mit weniger ausgebauten Spenderregistern) und steigende Risiken mit zunehmendem Alter (Graft‑versus‑Host‑Erkrankung (GvHD), Endothelschädigung, Sekundärmalignome). Die haploidentische SCT erweitert das Spektrum, erfordert jedoch hohe Zentrumserfahrung und ist nicht flächendeckend verfügbar.
CRISPR‑Cas‑basierte Gentherapie: Langwieriges Verfahren
Vor diesem Hintergrund ist die neu zugelassene Gentherapie ein potenzieller Wendepunkt. Das CRISPR‑Cas‑basierte Verfahren richtet sich gegen den „Abschalter“ des HbF in autologen CD34+ Stammzellen: Durch gezieltes Ausschneiden wird HbF dauerhaft reaktiviert, wodurch HbS‑vermittelte Polymerisation, Vaso‑Okklusion und Hämolyse funktionell der Vergangenheit angehören können. Die EU‑Zulassung ist bedingt und gilt für Patient:innen ab 12 Jahren mit schwerer SCD und rezidivierenden vaso‑okklusiven Krisen, die keinen HLA‑identischen Familienspender haben. Der Prozess ist komplex und mehrstufig: Selektion geeigneter Kandidat:innen, ausführliche Diagnostik analog zur Transplantationsvorbereitung, Einzelfallantrag bei der Krankenkasse (Kostenpunkt etwa 2,2 Mio. € pro Patient:in), Apherese mit hoher Zielzahl CD34+ Zellen, externe Herstellung mit mehrmonatiger Qualitätsprüfung, anschließend myeloablative Busulfan‑Konditionierung und Re‑Infusion des bearbeiteten Produkts. Das Engraftment dauert länger als bei der SCT; gelingen die Schritte, haben die Patient:innen hinterher wieder eine funktionell korrigierte Erythropoese, eine Heilung ist dies jedoch nicht. Die Anforderungen an Aufklärung und Shared Decision Making sind hoch. Aus medizinisch‑ethischer Sicht ist zu betonen: Die Gentherapie vermeidet das durch eine SCT auftretende GvHD‑Risiko, verlangt jedoch, so wie die SCT, ebenfalls eine Chemokonditionierung (die SCD ist keine Krebserkrankung, betont Oevermann), hat unvollständige Langzeitdaten und verpflichtet zu 15 Jahren strukturierter Nachsorge (Register + Zentrumskontrollen). Potenzielle Langzeitrisiken umfassen Off‑target‑Effekte, sekundäre Malignome sowie Infertilität durch Busulfan. Patient:innen und ihre Familien müssen die Optionen mit Blick auf Lebensqualität, Krisenlast, Fertilität, Risiken und die praktische Zugänglichkeit gegeneinander abwägen – inklusive konservativer Therapie, (haploidentischer) SCT oder Fremdspendertransplantation. In der Pädiatrie gilt: Ab dem Jugendalter ist die Präferenz der Betroffenen zwingend mit einzubeziehen.
2 Patientenfälle: Notfall Milzsequestration und erfolgreiche SCT
Akutmedizinisch bleibt die Milzsequestration im Kleinkindalter ein prototypischer Notfall, wie ein vorgestellter Fall verdeutlicht: Innerhalb von Stunden kann der Hb‑Wert lebensbedrohlich fallen (z.B. auf ~2 g/dl). Entscheidend sind frühes Erkennen (Elternschulung zur Milztastung), rasche, kontrollierte Transfusionen mit begrenzten Hb‑Zielen und die anschließende chirurgische Konsequenz (Splenektomie) bei massiver Sequestration. Ein zweites Beispiel illustriert die kurative Kraft der SCT trotz widriger Umstände: Ein junger Mann mit schwerer Krisenlast, Migrationserfahrungen und Traumatisierung erreicht durch die Geschwister‑SCT eine stabile Gesundheit und kann eine Pflegeausbildung beginnen.
Kernaussagen für die Versorgung:
An die Sichelzellkrankheit denken: bei Anämie + hämolytischen Zeichen, Herkunft aus Endemiegebieten oder rezidivierenden Knochen- und Gelenkschmerzen.
Schmerzen ernst nehmen, zügig und suffizient behandeln – zur Vermeidung von Schmerzchronifizierung und damit verbundener Morbidität.
„Patient Empowerment“ stärken: Selbsthilfegruppe anbieten, Adhärenz verbessern, Krisenmanagement erleichtern.
Ausblick
Kurz‑ bis mittelfristig könnten neue konservative Ansätze die Lücke hinter HU schließen. Small‑molecule‑Kandidaten wie Etavopivat (Pyruvatkinase‑Modulation) zeigen in Studien ermutigende Signale; weitere Hb‑Stabilisatoren nach Voxelotor sowie siRNA‑basierte Strategien werden evaluiert. Für die Gentherapie wäre eine antikörperbasierte Konditionierung ein Meilenstein – ohne klassische Chemotherapie würde die Toxizität für die SCD als nicht‑maligne Indikation deutlich sinken, so Oevermann. Langfristig bleibt die Vision der präzisen Korrektur der Punktmutation selbst: eine echte Heilung ohne Myelotoxizität und mit breiter Einsetzbarkeit. Bis dahin sind Strukturarbeit und Versorgungspraxis entscheidend: flächendeckende Awareness bei Kindern und Erwachsenen, klare Pfade vom Screening zur Spezialambulanz, interdisziplinäre Betreuung, adäquate Schmerztherapie und psychosoziale Unterstützung.
Hören Sie hier die ganze Podcast-Folge „Sichelzellkrankheit: Wendepunkt Gentherapie?“ mit PD Dr. Lena Oevermann und Antje Blum.