Gesamtgenomsequenzierung entschlüsselt Resistenzmechanismen beim hepta-refraktären Multiplen Myelom
Forschende des Uniklinikums Würzburg zeigen in einer multizentrischen Studie, wie sich Resistenzmechanismen beim hepta-refraktären Multiplen Myelom mithilfe der Gesamtgenomsequenzierung entschlüsseln lassen. Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichte Studie belegt: Sind Zielantigene wie BCMA oder GPRC5D noch vorhanden, kann eine erneute Immuntherapie wirksam sein – ein wichtiger Schritt hin zu präziserer Therapieentscheidung selbst nach sieben Vortherapien [1].
Therapien hinterlassen Spuren im Genom der Tumorzellen
Prof. Dr. Leo Rasche vom Myelomzentrum des Uniklinikums Würzburg (UKW) forscht bereits seit mehreren Jahren an den Mechanismen, die Rezidive antreiben. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung geeigneter Behandlungsstrategien. „Wichtig ist jedoch, unsere Erkenntnisse aus dem Elfenbeinturm auf die Straße zu bringen. Das ist uns jetzt mit unserer neuesten Studie gelungen, in der wir Whole-Genome-Sequencing mit Immunhistochemie kombiniert haben", sagt Prof. Rasche.
Gemeinsam mit einem internationalen Forschungsteam konnte er zeigen, dass zahlreiche Therapien des Multiplen Myeloms Spuren im Genom der Tumorzellen hinterlassen. Mithilfe der Gesamtgenomsequenzierung ließen sich komplexe Vortherapien rekonstruieren – man könnte es einen genomischen Arztbrief nennen. „Tatsächlich können wir für einige Therapien ganz klar sagen, dass man diese nicht noch einmal einsetzen muss. Der Tumor ist definitiv resistent dagegen. Bei anderen konnten wir jedoch noch Angriffspunkte für eine erneute Therapie entdecken, sodass eine Wiederholung durchaus Sinn macht", berichtet Christine Riedhammer. Die Hämatoonkologin teilt sich mit Marietta Truger die Erstautorenschaft bei der Studie.
Insgesamt wurden 37 Patient:innen, bei denen alle verfügbaren Therapien ausgeschöpft waren, in die multizentrische Studie aufgenommen. Bei 17 von ihnen führte das Münchner Leukämielabor (MLL) eine Ganzgenomsequenzierung durch.
Tumorintrinsische Resistenz bei der Hälfte der Patient:innen
Die Ergebnisse zeigen, dass bei etwa der Hälfte der Patienti:nnen die Tumorzellen selbst die Resistenz verursachen. In diesem Fall spricht man von tumorintrinsischer Resistenzentwicklung. Bei der anderen Hälfte sind die Mechanismen hingegen noch völlig ungeklärt. Möglicherweise liegen diese in der Epigentik, im Immunsystem oder in der Mikroumgebung, also den gesunden Zellen in der Umgebung des Tumors. An dieser Stelle gibt es noch viel zu entdecken.
Intakte Zielantigene ermöglichen erneute Immuntherapie
Was bedeuten diese Erkenntnisse für die weitere Behandlung? Sind die Schlüsselantigene für die Immuntherapie noch intakt, kann diese ein zweites Mal gegeben werden. Das Protein BCMA ist der Angriffspunkt für CAR-T-Zellen und GPRC5D für einen bispezifischen Antikörper. „In unserer Kohorte am UKW haben alle Patientinnen und Patienten mit vorhandenen Antigenen auf die erneute Immuntherapie angesprochen und waren im Median neun Monate in Remission", berichtet Christine Riedhammer.
Studie verdeutlicht genetische Komplexität und Tumor-Evolution
Letztendlich veranschaulicht die Studie, wie dringend neue Therapien und genaue diagnostische Untersuchungen sind. Denn sie verdeutlicht noch einmal die genetische Komplexität des Multiplen Myeloms sowie die Tumor-Evolution. Jede Therapie, die die Tumorzelle überlebt, macht sie stärker. Die Tumorzelle kann immer leichter überleben und sich teilen, da sie die Tumorsuppressor-Gene sukzessive ausschaltet. Diese Gene sorgen normalerweise dafür, dass kein Tumor entsteht.
Hepta-refraktär wird zum neuen „Normal" im klinischen Alltag
In den letzten Jahrzehnten hat keine andere hämatologische Krebserkrankung mehr neue Medikamentenzulassungen erlebt als das Multiple Myelom, darunter einige der modernsten Wirkstoffklassen. Dennoch bleibt die Erkrankung bislang unheilbar. Patient:innen, die gegenüber zwei immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs), zwei Proteasom-Inhibitoren (PIs) und einem CD38-Antikörper resistent sind, werden als „penta-refraktär„ bezeichnet. Früher betrug ihr medianes Überleben nur 5,6 Monate. Durch das Aufkommen neuartiger Immuntherapien, wie CAR-T-Zellen und bispezifische T-Zell-aktivierende Antikörper (T-Cell Engagers), die gegen Plasmazell-Antigene wie BCMA und GPRC5D gerichtet sind, haben sich die Behandlungsergebnisse für diese Patientengruppe deutlich verbessert. Ein Drittel der Patient:innen sind fünf Jahre nach der CAR-T-Zellbehandlung noch rezidivfrei. Bei den meisten Patient:innen konnten diese neuen Immuntherapien bislang jedoch kein dauerhaftes Überlebensplateau erreichen, viele erleiden letztlich einen Rückfall. Diese „hepta-refraktären“ Patienten (penta-refraktär plus Resistenz gegenüber BCMA- und GPRC5D-gerichteten Therapien) werden im klinischen Alltag zunehmend häufiger gesehen. Am UKW werden derzeit rund 40 hepta-refraktäre Patientinnen und Patienten betreut. Solange die Erkrankung nicht geheilt werden kann, wird dieses hepta-refraktäre Stadium laut Leo Rasche bald das neue „Normal".
Quelle:Universitätsklinikum Würzburg
Literatur:
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Riedhammer C. et al. (2026) The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia (2026), DOI: 10.1038/s41375-026-02889-3.