Lymphome | Beiträge ab Seite 27

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in Deutschland und durch einen sehr heterogenen Verlauf gekennzeichnet. Während manche Patienten zeitlebens keine Therapie benötigen und eine normale Lebenserwartung haben, sind schwere Verläufe auch 2020 eine große Herausforderung. Der Krankheitsverlauf lässt sich meist gut durch klinische und v.a. genetische Risikofaktoren und den prognostischen Index CLL-IPI (international prognostic index) abschätzen. Mit der Zulassung von BTK- und BCL2-Inhibitoren zur Behandlung der CLL wird der bisherige Standard der Immunchemotherapie zunehmend auch aus der Erstlinie verdrängt. Hiervon profitieren besonders Hochrisiko-Patienten mit unmutiertem IGHV und/oder einem mutierten oder deletierten TP53-Status. Der Artikel gibt eine praxisorientierte Empfehlung zu zugelassenen Behandlungsoptionen unterschiedlicher Risikogruppen.

Für CD19+ refraktäre oder rezidivierte Non-Hodgkin-Lymphome (r/r NHL) oder die akute lymphatische Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung in Form von genetisch veränderten T-Zellen, die einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, darunter das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), Neurotoxizität (ICANS), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

 

Das Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL) und das Anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) sind Subgruppen des aggressiven neoplastischen peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL). Als Standardtherapie wird nach wie vor CH(E)OP empfohlen, auch wenn beim AITL und ALCL in jüngster Zeit vielversprechende Fortschritte in Diagnose und Therapie gemacht wurden und die WHO-Klassifikation 2017 genauere molekulare Charakterisierungen und bessere Möglichkeiten zur Prognosestellung bei beiden Subtypen aufgegriffen hat. Studien ausschließlich mit AITL- oder ALCL-Patienten sind aufgrund der niedrigen Inzidenz schwer durchzuführen. Daher werden zumeist mehrere Subtypen des PTCL in Studien eingeschlossen und dann in den Resultaten unterschieden.

Kürzlich startete ein Projekt der Studiengruppe GLA (German Lymphoma Alliance e.V.) unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Buske an der Universitätsklinik Ulm zur Erstellung eines deutschen Registers für follikuläre Lymphome (FL).

Rezidivierende und refraktäre (r/r) Hodgkin-Lymphome (HL) sind selten und treten bei ca. 10% der Patienten über alle Stadien verteilt auf. Das klinische Bild ist durch die Lymphknotenvergrößerung charakterisiert, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können – v.a. bei einem Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien – befallen sein. Für die meisten Patienten im ersten Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDCT) mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) die Therapie der Wahl dar. Weitere wirksame Arzneimittel sind das Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab Vedotin sowie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Die allogene SCT ist kein Standard für HL-Patienten mit einem Rezidiv nach autoSCT, kann aber in Erwägung gezogen werden bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patienten in gutem Allgemeinzustand und guter Remission vor der Transplantation. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie haben die Patienten auch nach dem ersten HL-Rezidiv eine Chance, geheilt zu werden.

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine bösartige Erkrankung des Lymphsystems mit einer Inzidenz von 2-3 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr (1). Es ist die häufigste Neoplasie bei jungen Erwachsenen und hat 2 Inzidenzgipfel, einen im dritten Lebensjahrzehnt und einen im Alter über 55 Jahre. Durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie können mehr als 90% der Patienten über alle Stadien hinweg geheilt werden. Daher sind aktuelle Ziele der Forschung und klinischer Studien, die mit der Behandlung verbundene Morbidität und Mortalität zu reduzieren und die Lebensqualität der HL-Patienten auch nach erfolgreicher Behandlung zu erhalten. Durch den Einsatz der ­Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) zur Therapiesteuerung und der Implementierung neuer Substanzen, z.B. Checkpoint-Inhibitoren (CIs) in der Erstlinientherapie des HL, soll eine Reduktion der Toxizität bei gleichbleibender Effektivität erreicht werden.

Der Morbus (M.) Waldenström ist mit einer Inzidenz von 3,8/1.000.000 Einwohner und einem Anteil von bis zu 3% aller Non-Hodgkin-Lymphome eine seltene Entität. Die Erkrankung ist definiert als eine reife B-Zell-Neoplasie, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und plasmozytisch differenzierten Lymphozyten (Lymphoplasmozytisches Lymphom) mit einer Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Extramedulläre Befälle von Lymphknoten, Milz, Leber und – sehr selten – anderen Organen werden in 15-30% der Fälle beobachtet. Prognostisch relevant sind die Höhe des Paraproteins (IgM > 7 g/dl), das Alter (≥ 65 Jahre), Zytopenien (Hb ≤ 11,5 g/dl, Thrombozyten ≤ 100 /nl) und der Wert für b2-Mikroglobulin (> 3 mg/l). Das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit niedrigem Risiko-Score (kein oder 1 Risikofaktor (RF), ≤ 65 Jahre) liegt bei 87%, während es in der Hochrisikogruppe (mehr als 2 RF) bei 36% liegt (2).

Auf einem Fachpresse-Workshop der POMME-med, der virtuell stattfand, diskutierten Experten die wichtigsten Studienergebnisse der beiden großen Kongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) in Hinblick auf die verschiedenen Bereiche hämatologischer Neoplasien. So wurde u.a. auf die neuesten Daten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie zum ersten in Deutschland zugelassenen Rituximab-Biosimilars (Truxima®) näher eingegangen.

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

In der Phase-II-Zulassungsstudie ZUMA-2 wird KTE-X19, eine neue autologe Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) nach 1-5 Vortherapien (inkl. BTK-Inhibitor) untersucht. Eine vergleichende Analyse von KTE-X19 bei Hochrisiko- (Ki-67-Proliferationsindex ≥ 50%, TP53 mutiert) vs. Niedrigrisiko-Patienten (Ki-67 < 50%, TP53 unmutiert) zeigte, dass pharmakologisches und klinisches Outcome vergleichbar waren. Das pharmakodynamische Profil von KTE-X19 war mit der Wirksamkeit (MRD-Status nach einem Monat) und therapiebezogenen neurologischen Nebenwirkungen assoziiert.

 

Die Immunchemotherapie stellt für Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen Follikulären Lymphom (FL) den Behandlungsstandard dar. Die 4-Jahres-Daten der Phase-III-Studie GALLIUM hatten bereits eine Verbesserung des vom Untersucher bestimmten progressionsfreien Überlebens für die Kombination aus Obinutuzumab + Chemotherapie im Vergleich zu Rituximab + Chemotherapie ergeben. Nun zeigten aktuelle Ergebnisse dieser Studie, dass der bereits zuvor beobachtete klinisch bedeutsame Vorteil einer Behandlung mit Obinutuzumab zusätzlich zur Chemotherapie gegenüber einer Behandlung mit Rituximab + Chemotherapie bei zuvor unbehandelten FL-Patienten auch nach längerer Nachbeobachtung anhält.

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen medical need. Zwar hat sich das Gesamtüberleben(OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch nach wie vor besteht keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Um so bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit ist die subkutane statt intravenöse Gabe von Daratumumab (Darzalex®), wie Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

Das Marginalzonenlymphom (MZL) macht ca. 17% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus und es gibt bisher keinen Behandlungsstandard. In einem systematischen Review untersuchten die Autoren die Wirksamkeit neuartiger Medikamente hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR) und des progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberlebens (OS), sofern hierfür Daten verfügbar waren. Der Review zeigt, dass durch die Erweiterung des Armamentariums an zielgerichteten Substanzen auch MZL-Patienten im Hinblick auf die ORR profitieren können. Es sind allerdings weitere Studien nötig, um die Rolle dieser Medikamente und ihren Einfluss auf das Überleben zu untersuchen.

Patienten mit hämato-onkologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für sekundäre Immundefekte (SID). Sie sind dadurch häufiger anfällig für schwere Infektionen, was sich wiederum auf ihre Morbidität und Mortalität auswirken kann (1). „Heute sterben mehr CLL-Patienten an einem Infekt als an der eigentlichen hämatologischen Neoplasie“, berichtete Dr. Karsten Franke, Siegen, anlässlich des DGHO-Kongresses (2). Helfen könne eine Therapie mit Immunglobulin-G-Präparaten wie Privigen^® (intravenös, IVIg) oder Hizentra^® (subkutan, SCIg). Aktuelle Real-World-Daten zeigen, dass mit leitliniengerechter IgG-Substitution schwere Infektionen deutlich seltener sind und die infektbedingte Mortalität sinkt (3). Ein Schlüssel zum Therapieerfolg: Ausreichend hohe IVIg-Dosierungen von 0,2-0,4 g/kg Körpergewicht alle 3-4 Wochen.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste hämatologische Systemerkrankung und wird als maligne Plasmazellneoplasie der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome zugeordnet. Die Erkrankung betrifft v.a. ältere Menschen und nimmt daher aufgrund des steigenden Alters der Gesamtbevölkerung zu. Zur Diagnosestellung sind der Nachweis eines monoklonalen Proteins im Serum und/oder im Urin und eine mind. 10%ige Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen bzw. der histologische Nachweis eines Plasmozytoms notwendig. Die behandlungsbedürftige Myelomerkrankung ist definiert durch das Vorhandensein bestimmter Endorganschäden bzw. den Nachweis spezifischer Biomarker. Der Einsatz neuer Substanzen wie den immunmodulatorischen Agenzien, Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern in der ersten Therapielinie sowie im Rezidiv hat zu einem stetig verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) geführt. Weitere Behandlungsmöglichkeiten gegen neue Zielantigene, wie Immunkonjugate, bispezifische Antikörper und zelluläre Therapien (CAR-T-Zellen), sind derzeit in klinischer Erprobung.

Rituximab (Ruxience^®), ein Biosimilar zu MabThera i.v., wurde am 2. April 2020 durch die Europäische Kommission zugelassen (1, 2). Die Zulassung umfasst die Behandlung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), rheumatoider Arthritis (RA), granulomatöser Polyangiitis (GPA), mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vulgaris (PV) (1, 3, 4). Rituximab ist ein chimärer, gegen CD20 gerichteter monoklonaler Antikörper, der eine vorübergehende Depletion von CD20-exprimierenden B-Zellen induziert (4).

Neue Strategien in der hämatologischen Praxis 2020 waren Thema eines Satelliten-Symposiums auf dem DKK unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf. Beim Multiplen Myelom (MM) erweisen sich Dreierkombinationen in der Erstlinie als vielversprechend. Die Kombination Rituximab + Lenalidomid (R2) kann bei Hochrisiko-Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom (FL) eine effektive Behandlungsoption darstellen. Einen neuen Ansatz bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und chronischer Anämie ermöglicht der noch nicht zugelassene Erythrozyten-Reife-Aktivator Luspatercept.