Lymphome | Beiträge ab Seite 23

Die standardmäßige Erstlinien-Behandlung von Lymphomen mit R-CHOP zieht oftmals eine rezidivierte oder refraktäre (r/r) Form nach sich. Da frühere Folgetherapien nur sehr wenigen Patient:innen helfen konnten, entstand ein medical need, welcher vergleichsweise effektiv von der CAR-T-Zell-Therapie bedient wird. Wurde sie anfangs nur in späten Therapielinien eingesetzt, so konnte sie sich aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nunmehr weiter nach vorne schieben, wie Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Uniklinikum Erlangen, konstatierte. 

Die europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) hat den EU-Zulassungsantrag für den bispezifischen Antikörper Epcoritamab zur Prüfung angenommen. Der Antrag umfasst die Therapie Erwachsener mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und mindestens 2 systemischen Vortherapien.

Beim diesjährigen ISHL (International Symposium on Hodgkin Lymphoma) wurden aktuelle Real-World-Daten zur Konsolidierung und 6-Jahresdaten zur Erstlinie beim Hodgkin-Lymphom mit Brentuximab Vedotin vorgestellt. Mit dessen EU-Zulassung vor 10 Jahren (1) wurde erstmals ein Antikörper-Drug-Konjugat in die onkologische Therapie eingeführt. Patient:innen mit rezidiviertem / refraktärem Hodgkin-Lymphom haben seitdem mit Brentuximab Vedotin wieder eine Chance auf Heilung, wenn sie eine komplette Remission erzielen (2, 3). Die beim ISHL vorgestellten Real-World-Daten zur Konsolidierung mit Brentuximab Vedotin belegen, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Praxis konsistent mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie AETHERA sind (4-9). Langzeitdaten der ECHELON-1-Studie über 6 Jahre zeigen mit A+AVD in der Erstlinie im Stadium IV eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 52% gegenüber ABVD bei guter Verträglichkeit (10-12).

Die Einführung der BTK-Inhibitoren (BTKi) hat die Therapie indolenter Lymphome wesentlich bereichert. Im Rahmen der ASPEN-Studie wurde bei Patient:innen mit einem Morbus Waldenström der erste Vertreter dieser Substanzgruppe, nämlich Ibrutinib, mit dem innovativen selektiver wirkenden Zanubrutinib verglichen.

Die Einführung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Polatuzumab vedotin (Pola) und der CAR-T-Zell-Therapie hat die therapeutischen Möglichkeiten bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wesentlich verbessert. Und der nächste innovative Schritt sind die bispezifischen Antikörper.

Bei Patient:innen mit einem Multiplen Myelom sollte anhand der zytogenetischen Marker eine Risikostratifizierung erfolgen, um Therapie-relevante Hochrisiko-Konstellationen erfassen zu können.

Maligne Erkrankungen, und insbesondere solche des blutbildenden Systems, sind eine wichtige Ursache für einen sekundären Immundefekt (SID). Gleiches gilt auch für moderne Krebstherapien, die in das Immunsystem eingreifen, wie z. B. zielgerichtete Therapien, Immuntherapien oder die CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zelltherapie. Zudem können Infektionen z.B. mit dem HI-Virus Ursache von SID bei Tumorpatienten sein (2). Klinisch äußert sich der Immundefekt bei den Betroffenen durch eine pathologisch erhöhte Infektanfälligkeit und Immundysregulation (2, 3). Die Gefahr, an einer Infektion zu versterben, ist für Patient:innen mit hämato-onkologischen Erkrankungen hoch: So sind Infektionen bei Menschen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit 25–50% die häufigste Todesursache, und bei Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) stirbt mehr als ein Drittel der Erkrankten an den Folgen einer Infektion (3, 4).

Das Multiple Myelom (MM) ist mit rund 1% aller Malignome eine eher seltene Erkrankung, die meist im höheren Lebensalter bei Menschen über 70 Jahre auftritt. Heilung ist selten und nur durch autologe Stammzelltransplantation möglich, die aufgrund der Toxizität in der Regel nur bei jüngeren Patient:innen mit gutem Gesundheitszustand eingesetzt werden kann. Die Stammzelltransplantation bei der Behandlung des MM ist maßgeblich auf die Konzepte von Bart Barlogie, der ursprünglich aus Heidelberg kam, zurückzuführen, wie Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, berichtete. Durch die von ihm entwickelten Therapieschemata konnten das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit von Patient:innen mit MM signifikant verbessert werden. Langzeitremissionen des MM von über 10 Jahren zeigen, dass eine Heilung des MM für eine Subgruppe von Patient:innen sehr wahrscheinlich ist (1).

Die Europäische Kommission hat am 14. Oktober 2022 die Zulassungserweiterung von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) für erwachsene Patient:innen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL), das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist, erteilt. Grundlage der Entscheidung waren die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Axicabtagen-Ciloleucel bei r/r DLBCL aus der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie ZUMA-7 (1, 2).

Die zielgerichtete Therapie mit Ibrutinib kombiniert mit Venetoclax verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie deutlich. Mit der Zulassung dieser Kombination kann diese zeitlich begrenzte, orale Kombinationstherapie in die Praxis umgesetzt werden. Was dabei zu beachten ist, erläuterte Dr. Ingo Schwaner, niedergelassener Hämatoonkologe aus Berlin.

Die Einführung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Polatuzumab und der CAR-T-Zelltherapie hat die therapeutischen Möglichkeiten bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wesentlich verbessert. Und der nächste innovative Schritt sind die bispezifischen Antikörper.

Rezidivierte und refraktäre Hodgkin-Lymphome (r/r HL) sind selten und treten über alle Stadien verteilt bei ca. 10% der Patient:innen auf. Das klinische Bild ist durch die Lymphknotenvergrößerung charakterisiert, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können befallen sein – vor allem im Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Im ersten Rezidiv stellt meist eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) die Therapie der Wahl dar. Weitere wirksame Arzneimittel sind das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Brentuximab Vedotin sowie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Welche Salvagetherapie bei r/r HL am besten ist, ist nicht klar, da es kaum Studien gibt, in denen die neuen mit den Platin-haltigen Therapien verglichen werden. Die allogene SCT (alloSCT) ist kein Standard für HL-Patient:innen mit einem Rezidiv nach autoSCT, kann aber bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patient:innen in gutem Allgemeinzustand und guter Remission vor der Transplantation in Erwägung gezogen werden. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie haben die Patient:innen auch nach dem 1. Rezidiv des HL eine Chance, geheilt zu werden.

Die Bestimmung der minimalen (oder messbaren) Resterkrankung (MRD) ist ein etabliertes diagnostisches Werkzeug für die Therapiesteuerung der chronischen myeloischen Leukämie (CML), der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie bestimmter Subgruppen der akuten myeloischen Leukämie (AML) (1). MRD-Positivität ist definiert als der Nachweis von residuellen malignen Zellen, die mit konventionellen morphologischen Methoden nicht detektiert werden können (2). In den vergangenen Jahren gab es erhebliche Fortschritte in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Multiplen Myeloms (MM). Mit modernen Kombinationstherapien sind deutlich höhere Ansprechraten mit längerem progressionsfreien und Gesamtüberleben (PFS, OS) erreichbar, auch bei Hochrisiko-Konstellationen. Infolge der verbesserten Effektivität der Therapie wurden neue Ansprechkriterien nötig und Methoden etabliert, mit denen eine sensitivere Beurteilung der Remissionstiefe möglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass das Erreichen einer MRD-negativen Remission sowohl bei der CLL als auch bei der Myelom-Therapie prognostisch günstig ist.

Die Verwendung von unkonjugierten, an Toxine gebundenen oder bispezifischen Antikörpern sowie von Tyrosinkinase- und Checkpoint-Inhibitoren und insbesondere der Einsatz von chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen eröffnet Kindern und Jugendlichen mit refraktären und rezidivierten hochmalignen Lymphomen die Chance auf Remissionen und mögliche Heilung. Darüber hinaus dient der Einsatz dieser zielgerichteten ­Therapien bei hoch­malignen Lymphom-Ersterkrankungen nicht nur einer Verbesserung der Heilungsraten, sondern auch der Reduktion von schweren Akut- und Spättoxizitäten.

CC-99282 ist ein neuartiger, oral einzunehmender kleinmolekularer Modulator der E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon, der als CELMoD(cereblon E3 ligase modulator)-Substanz bezeichnet wird. Er hemmt Transkriptionsfaktoren, die maßgeblich an der Entstehung von B-Zell-Malignomen beteiligt sind. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden erstmals Daten einer Phase-I-Studie bei Patient:innen mit rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) präsentiert, die ein handhabbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Aktivität des CELMoD-Wirkstoffs als Monotherapie zeigen (1).

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

Auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) im Juni in Wien wurden neue Daten für Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) bei nicht-transplantationsgeeigneten Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) vorgestellt (1). Eine Subgruppenanalyse der offenen randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie MAIA untersuchte die sekundären Endpunkte Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens und Patient Reported Outcomes (PROs) (1). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab zu Rd ein schnelleres tiefes und länger anhaltendes Ansprechen ermöglichen kann als Rd alleine (1). Dies konnte auch bei Patient:innen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder hohem zytogenetischen Risiko beobachtet werden (1,a).

Der CD3/CD20 bispezifische und s.c. applizierbare Antikörper Epcoritamab zeigte in einer Phase-II-Studie eine klinisch bedeutende und überzeugende Wirksamkeit in einer therapeutisch herausfordernden, hoch refraktären LBCL-Patient:innenpopulation bei gleichzeitig gut kontrollierbarem Sicherheitsprofil (1).