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Non-Hodgkin-Lymphom05.10.2024

Vorläufige Phase-I/II-Daten bei r/r Lymphomen weisen auf sichere Bridging-Therapie mit Pirtobrutinib vor CAR-T-Zellen hin

Seit November 2023 ist Pirtobrutinib als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Mantelzelllymphom (MCL) zugelassen, die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor behandelt wurden. Der erste nicht-kovalente BTK-Inhibitor ist aufgrund seine speziellen Wirkmechanismus auch nach Versagen eines klassischen (kovalenten) BTK-Inhibitors wirksam. Als Teil einer Phase-I/II-Studie bei Erkrankten mit verschiedenen r/r Lymphomen erhielt eine kleinere Gruppe von Erkrankten Pirtobrutinib auch zum Bridging vor einer CAR-T-Zell-Therapie. Eine Auswertung von Dr. Fateeha Furqan, Milwaukee, WI, USA, und Kolleg:innen, die als Poster bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 vorgestellt wurde, legt einen sicheren Einsatz des Inhibitors in diesem Setting nahe (2). Zudem wurde ein nicht signifikanter Trend hin zu einer Verbesserung der CAR-T-Zell-Funktionalität durch die Vortherapie mit Pirtobrutinib beobachtet.

Aktuelles zur Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat ein besseres Verständnis der Biologie der Erkrankung, v.a. die molekulargenetische Identifizierung von Treibermutationen sowie der betroffenen Signalübertragungswege, neue und individualisierbare therapeutische Optionen erschlossen. Derzeit steht v.a. die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (insbesondere der Bruton-Tyrosinkinase, BTK) sowie des Apoptose-Signalwegs (v.a. das BCL2-Protein) im Vordergrund. Inhibitoren dieser Proteine können das progressionsfreie und teilweise auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängern. Davon profitieren insbesondere die bisherigen Hochrisikogruppen, sprich Patient:innen mit unmutiertem IGHV (uIGHV) sowie mit Deletion 17p (del17p) und/oder Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen. Diese Marker sind aber nach wie vor prognostisch relevant, sodass eine Risikostratifizierung v.a. bei der Erstlinientherapie sinnvoll erscheint. Darüber hinaus unterscheiden sich BTK- und BCL2-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsprofile, sodass Begleiterkrankungen und -medikationen bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden sollten.

Ph+/BCR::ABL1-positive ALL: Aktuelle Entwicklungen in der Therapie

Die therapeutische Entwicklung der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL) hat in den letzten 2 Jahrzehnten signifikante Fortschritte gemacht. Ursprünglich galt die Ph+ ALL aufgrund der geringen Ansprechrate auf konventionelle Chemotherapie als schwer behandelbar, vor allem in Abwesenheit einer allogenen Stammzelltransplantation. Ein Umbruch in der Therapie kam mit der Einführung von BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Imatinib, der erste zugelassene TKI, revolutionierte die Behandlung der Ph+ ALL. Darauf aufbauend wurden zuletzt Zweit- und Dritt-Generations-TKIs wie Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib entwickelt. Diese TKIs werden neben Imatinib heute in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt und so konnten die Heilungs- und Überlebensraten erheblich verbessert werden. In jüngerer Zeit bieten zudem Immuntherapien wie CAR-T-Zell-Therapien und BiTE-Antikörper neue Hoffnungen für Patient:innen mit refraktärer oder rezidivierender Ph+ ALL. All diese Entwicklungen haben die Prognose der Ph+ ALL erheblich verbessern können, dennoch bleiben therapeutische Herausforderungen bei positiver minimaler Resterkrankung (MRD) und TKI-Resistenzen bestehen. Ein weiteres Ziel ist es, die Toxizität bereits in der Erstlinie der Therapie zu reduzieren.

BCR::ABL1-positive ALL: Identifikation von prognostisch relevanten molekularen Subtypen

Die BCR::ABL1-positive akute lymphoblastische Leukämie (ALL) lässt sich anhand von spezifischen Genexpressions-Signaturen in mehrere Cluster untergliedern. Diese haben wir in unseren Machine Learning-basierten Klassifikator für molekulare ALL-Subtypen (ALLCatchR) implementiert. Ziel der Analyse war es darzustellen, wie diese molekularen Subtypen durch den Erkrankungsursprung und die Selektion von sekundären genomischen Aberrationen bestimmt sind und welchen Einfluss sie auf Therapie und Prognose von Patient:innen mit BCR::ABL1-positiver ALL haben.

Die chronische Neutrophilenleukämie – eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) ist eine seltene hämatologische Neoplasie, die sich durch eine Leukozytose (> 25.000/µL) mit reifzelliger Neutrophilie ohne relevante Linksverschiebung und Dysplasiezeichen im peripheren Blut auszeichnet. In der Mehrzahl der Patient:innen ist eine aktivierende Mutation im CSF3R-Gen (meist T618I) nachweisbar, begleitende somatische Mutationen (u.a. ASXL1, SETBP1, SRSF2) können prognostisch relevant sein. Die myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie mit Neutrophilie (MDS/MPN-N, syn. atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)), bei der ebenfalls CSF3R mutiert sein kann, und die chronische myelomonozytäre Leukämie sind wichtige Differentialdiagnosen. Aufgrund des hohen medianen Erkrankungsalters von 70 Jahren ist die allogene Stammzelltransplantation nur selten durchführbar und die Prognose (medianes Überleben < 2 Jahre) häufig schlecht. Der Off-label-Einsatz des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib kann zu anhaltenden hämatologischen und molekularen Remissionen führen.

Essentielle Thrombozythämie

Aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der essentiellen Thrombozythämie

Die Empfehlungen des Expertengremiums der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie e.V. (DGHO) zur essentiellen Thrombozythämie (ET) wurden zuletzt im Dezember 2023 aktualisiert (1). An dieser Stelle soll über einige, seitdem erschienene Arbeiten zum Thema berichtet werden: die ET kann zu schweren akralen Durchblutungsstörungen führen, deren Früherkennung wichtig ist und zur Diagnose der Grunderkrankung führen kann. Teil eines Erstgesprächs sollte immer eine sorgfältige Familienanamnese sein, die in einzelnen Fällen eine familiäre Häufung aufdecken und erhebliche Konsequenzen für die Betroffenen haben kann. Die triple-negative ET stellt weiterhin eine diagnostische Herausforderung dar; die Knochenmarkhistologie ist nach wie vor entscheidend. Es fehlen aber Standardisierungen und Ringversuche. Glifozine sind eine Bereicherung für die Therapie des Diabetes mellitus: da sie aber den Hämoglobin (Hb)- und Hämatokrit (Hkt)-Wert ansteigen lassen, ist beim Einsatz dieser Stoffgruppe bei Patient:innen mit ET Vorsicht geboten. Eine neue Studie in Italien spricht für den Einsatz von 2x 100 mg Aspirin bei ET-Patient:innen.

Weitere Anämien

Diamond-Blackfan-Anämie-Syndrom – Spektrum einer kongenitalen, hypoplastischen Anämie

Als die amerikanischen Kinderärzte Louis Diamond und Kenneth Blackfan vor 80 Jahren die ersten Kinder mit einer erblichen, hypoplastischen Erythropoese und Auffälligkeiten im Skelettsystem beschrieben, war ihnen sicher nicht bewusst, wie variabel und dynamisch die Erkrankung verlaufen kann, über die sie innerhalb eines Zeitraums von 30 Jahren am Childrens‘ Hospital in Boston, USA, Daten gesammelt hatten. Allein die unterschiedlichen Namensgebungen über die letzten Jahrzehnte, von der erblichen hypoplastischen Erythropoese über das Aase-Syndrom und die Diamond-Blackfan-Anämie bis hin zur aktuellen Definition des Diamond-Blackfan-Anämie-Syndroms (DBAS), zeigen die ungeheure Vielfalt dieser Ribosomopathie und Multisystemerkrankung. Die Überlebenschancen der Patient:innen haben sich über die vergangenen Jahrzehnte deutlich verbessert. Selbst mit der seit der Erstbeschreibung durchgeführten Transfusionstherapie ist heute ein Überleben bis weit über das Rentenalter hinaus möglich. Dabei lassen die aktuellen Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) in Verbindung mit den Errungenschaften der Gentherapie darauf hoffen, dass in Zukunft den meisten Patient:innen eine kausale Therapie angeboten werden kann.

Eisenmangelanämie

Eisenmangelanämie: Hypersensitivitätsreaktion nach intravenöser Eisensubstitution

Nicht jede Störung des Eisenhaushalts beim Erwachsenen ist behandlungsbedürftig; bei manifester Eisenmangelanämie ist allerdings eine Eisensubstitution oral oder intravenös (i.v.) angezeigt. Nebenwirkungen wie Hypophosphatämie, Osteomalazie und Hypersensitivitätsreaktionen sind dabei zu managen. Als Ursache für die Überempfindlichkeitsreaktionen wird eine mit Komplementaktivierung einhergehende Pseudoallergie (complement activation-related pseudo-allergy, CARPA) angenommen.

Weitere Anämien

Behandlung der Fanconi-Anämie: Ein Überblick

In den letzten Jahrzehnten haben medizinische Fortschritte das Management der Fanconi-Anämie (FA) erheblich verbessert. Die FA beruht auf Keimbahnmutationen und ist die häufigste genetische Ursache für ein Knochenmarkversagen (BMF). Während aktuell mehrere nichttransplantative Behandlungsmethoden klinisch evaluiert werden, bleibt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) derzeit die einzige kurative Option bei BMF. Trotz verbesserter Ergebnisse in den letzten 20 Jahren erhöht die HSCT das Risiko für ein Malignom als Spätfolge – und damit die Mortalität. Eine sorgfältige Überwachung ist daher unerlässlich, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

Hodgkin-Lymphom

Aktuelle Entwicklungen in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms

Die therapeutischen Herausforderungen der zumeist jungen Patient:innen mit Hodgkin-Lymphom (HL) sind bezüglich der langfristigen Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) von bis zu 95% nicht mit anderen Krebserkrankungen vergleichbar. Aktuelle Forschungsschwerpunkte liegen daher insbesondere auf der weiteren Reduktion der Erstlinientherapie-assoziierten Morbidität und der Therapie von Patient:innen mit Rezidiv oder höherem Lebensalter. Die Phase-III-Studie HD21 der German Hodgkin Study Group (GHSG) konnte kürzlich eine PET-adaptierte Behandlung mit 4-6 Zyklen BrECADD als neuen Therapiestandard bei Patient:innen ≤ 60 Jahre in fortgeschrittenen Stadien etablieren. Nachdem mehrere Phase-II-Studien, u.a. die GHSG NIVAHL-Studie, vielversprechende Daten für eine Erstlinientherapie mit Anti-PD-1-Antikörpern und AVD gezeigt haben, scheint bei Patient:innen ≥ 60 Jahre basierend auf der Phase-III-Studie S1826 6x N-AVD einer Therapie mit 6x BV-AVD überlegen zu sein. Bei Rezidiven können durch die Anwendung anti-PD-1-basierter Salvage-Therapien hohe Remissionsraten erreicht werden.

Update zur Graft-versus-Host Erkrankung

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potenziell kurative Therapieoption von schweren malignen und nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen. Als häufige Komplikation nach alloSCT kann es zu einer Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) kommen, die mit einer hohen Morbidität einhergeht und wesentlich zur Non-relapse-Mortalität (NRM) nach alloSCT beiträgt. Pathophysiologisch wird eine GvHD durch eine Immunreaktion der Spenderzellen gegen Empfängergewebe ausgelöst, die auf einer Immunisierung der Spenderzellen gegen fremde HLA-Antigene oder gegen HLA-I-Antigen-präsentierende polymorphe Peptidketten, sog. minor HLA-Antigene, basiert. Auf die Epidemiologie, Risikofaktoren, Pathophysiologie und Symptomatik der GvHD wurde bereits in einem Artikel in der JOURNAL ONKOLOGIE Sonderausgabe Hämatologie 2022 eingegangen (1). Der folgende Bericht soll insbesondere neue Entwicklungen im Bereich der Prophylaxe und Therapie von GvHD und aktuelle Studienergebnisse vorstellen.

Entitätsübergreifend

Künstliche Intelligenz als neuer Wegbereiter in der Hämatologie

Das Münchner Leukämielabor (MLL) untersucht eine stetig wachsende Anzahl hämatologischer Proben. Für die Bewältigung dieser Aufgabe wird ein hochqualifiziertes und eingespieltes Team, zu dem u.a. erfahrene Ärzt:innen, Wissenschaftler:innen und technische Assistent:innen gehören, bereits täglich von Künstlicher Intelligenz (KI) unterstützt (Abb. 1). Inzwischen ist für die Entwicklung von KI am MLL ein eigenständiges Team zuständig.

Zwischen Blutungsrisiko und Thrombose: Wie gelingt die Balance bei kardiovaskulärer Erkrankung mit Hämophilie?

Heute leben Menschen mit Hämophilie wesentlich besser und auch länger als noch vor rund 20 Jahren. Hämatolog:innen konfrontiert das mit einem relativ neuen Problem: Ebenso wie ältere Menschen in der Bevölkerung erkranken auch Hämophilie-Patienten im Alter zunehmend an kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) wie der koronaren arteriellen Herzkrankheit (CAD) oder Vorhofflimmern (AF). Vermutungen, ihr Mangel an Gerinnungsfaktor schütze sie vor solchen kardiovaskulären Problemen, finden sich in aktuellen Fallzahlen nicht wieder. Die Standardmedikation und -intervention besteht aus Antikoagulanzien, Plättchenhemmern, invasiven Prozeduren wie Kardioversion und Stents – doch wie behandelt man Menschen, die bereits Gerinnungsfaktoren substituieren? Studiendaten liegen zu dem Thema bisher nicht vor. Die Therapie erfolgt weitgehend in Anlehnung an die Evidenz und Richtlinien von Menschen ohne Hämophilie, an Expertenmeinungen und persönliche Erfahrungen. 3 Kollegen aus großen italienischen Hämophilie-Zentren haben den aktuellen Kenntnisstand zusammengefasst und kommentiert.

Gerinnungsstörungen

Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie

Bei Krebspatient:innen kommt es vielfach zu einer Thrombozytopenie, die durch die Krankheit selbst, meistens jedoch durch die Chemotherapie verursacht wird. Derzeit gibt es keine standardisierten Leitlinien zur Prävention oder Behandlung dieser Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie (CIT). Zu den wichtigsten therapeutischen Ansätzen gehören die Dosisreduktion oder Verzögerung der Chemotherapie – was sich negativ auf den Behandlungsverlauf auswirken kann – sowie Thrombozytentransfusionen und der Einsatz von Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA). In einem aktuellen Literaturreview haben Ai Gao, Tiajin, China, und Kolleg:innen die Inzidenz und das Management der CIT beleuchtet.

DLBCL-Drittlinienbehandlung mit fixer Therapiedauer: Anti-CD20/Anti-CD3-Antikörper Glofitamab i.v. ermöglicht rasche, anhaltende und tiefe Remissionen

Patient:innen mit mehrfach rezidiviertem aggressivem Lymphom benötigen aufgrund ihrer intensiven Vorbehandlung und ungünstigen Prognose Behandlungsoptionen, die rasch tiefe und anhaltende Remissionen ermöglichen. Ein Jahr nach der Zulassung zur Drittlinientherapie von Patient:innen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) weisen erste Stimmen darauf hin, dass der bispezifische (Anti-CD20/Anti-CD3-)Antikörper Glofitamab i.v. diese Anforderungen auch in der klinischen Anwendung erfüllt. Aktuelle Daten von den diesjährigen Sommerkongressen wie dem Amerikanischen Krebskongress (ASCO) und der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) bestätigen die hohe Qualität der erreichten Remissionen.

Ibrutinib + Venetoclax: unabhängig vom CLL-Hochrisiko-Status hohe Überlebensraten

Die Kombinationstherapie aus Ibrutinib und Venetoclax (I+V) ist seit Mitte 2022 für die Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert (1). Grundlage für die Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie GLOW bei älteren und in hohem Maß komorbiden CLL-Patient:innen (2). Die Phase-II-Studie CAPTIVATE erweiterte die Evidenzbasis um Daten zur Wirksamkeit bei Jüngeren und Betroffenen mit Hochrisiko-Genetik (3). I+V erwies sich damit als geeignet für ein breites Patient:innen-Kollektiv: Betroffene mit Hochrisiko-Genetik können unabhängig vom Alter von einer Behandlung profitieren (2, 3). In allen Subgruppen zeigte sich unabhängig vom Hochrisikomutationsstatus eine lange therapiefreie Zeit (4). Überdies wurden unabhängig vom Hochrisikomutationsstatus langfristig hohe Gesamtüberlebens (OS)-Raten beobachtet (4, 5).

4 Jahre Acalabrutinib bei der CLL – Verträglichkeit im Fokus

Die Zulassung von Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) als zielgerichtete Therapie hat die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) revolutioniert, die Prognose stark verbessert (1). Sie zählen daher heute zu den etablierten Therapiestandards bei der CLL (2). „Wir haben heute die Luxussituation, dass wir patient:innenindividuell optimiert behandeln können“, so Dr. Ingo Schwaner, Berlin. Mit Acalabrutinib kam vor 4 Jahren der erste BTKi der 2. Generation auf den deutschen Markt, der in klinischen Studien eine gute allgemeine Verträglichkeit nachweisen konnte (3).

Entitätsübergreifend

EU-Neuzulassungen 2024*

Im Folgenden finden Sie einen Überblick über die EU-Neuzulassungen 2024 in der Hämatologie. So gibt es u.a. mittlerweile neue Therapieoptionen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, Sichelzellkrankheit und follikulärem Lymphom.

Erratum: Fehler im Schema für die Erstlinientherapie des DLBCL

Bei der Erstellung der Abbildung 1 „Struktur für die Erstlinientherapie des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms“ im Beitrag „Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom: immer weniger Chemotherapie“ in JOURNAL HÄMATOLOGIE 1/2024 ist uns ein Fehler unterlaufen. Das richtige Therapieschema für die Erstlinientherapie des DLBCL mit intermediärem oder hohem Risiko (IPI 2-5) lautet 6x R-CHP + Polatuzumab (+ 2x R). Die Infobox in dem Beitrag wurde zudem um das fehlende Therapieschema R-CHP (Rituximab + Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) ergänzt. Wir entschuldigen uns für den Fehler. Ihre Redaktion von journalonko.de.

Multiples Myelom

Multiples Myelom: Deutlich verbesserte Überlebensperspektiven

Therapie-Innovationen haben die Prognose von Patient:innen mit Multiplem Myelom deutlich verbessert. Zu den bedeutenden Fortschritten zählen die Einführung von Anti-CD38-Antikörpern, CAR-T-Zell-Therapien und bispezifischen Antikörpern.

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