Hämophilie

Dr. rer. nat. med. habil. Eva Gottfried

03.07.2025

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Die Hämophilie oder auch Bluterkrankheit genannt ist eine Blutgerinnungsstörung, die hauptsächlich Männer betrifft. Die Lebenserwartung bei unbehandelter Hämophilie lag noch Mitte des vorigen Jahrhunderts bei unter 20 Jahren. Dank vielfältiger Behandlungs- und vor allem Prophylaxemöglichkeiten wird inzwischen mit einer nahezu normalen Lebensdauer gerechnet. Besondere Aufmerksamkeit bekommen derzeit zwei neue Antikörper für die Routineprophylaxe: Marstacimab und Concizumab. Sie adressieren den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) und verfolgen damit ein neues Wirkprinzip [1, 4-6]. Die seit Kurzem auch in der EU zugelassenen Substanzen können die Hämostase verbessern und als Fertigpen die Prophylaxe erleichtern [1].

Was ist Hämophilie?

Hämophilie A und Hämophilie B sind angeborene X-chromosomal vererbte Blutungsstörungen, die durch einen Mangel an den Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) und IX (Hämophilie B) aufgrund von Mutationen in den entsprechenden Genen F8 und F9 bedingt sind [1].

Wer ist von Hämophilie betroffen?

Etwa einer von 5.000 Männern ist von HA und etwa einer von 25.000-30.000 Männern von HB betroffen, wobei die Erkrankungsschwere von der Restaktivität der Gerinnungsfaktoren bestimmt wird. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung gelten Frauen als asymptomatische Carrier, können aber doch von abnormalen Blutungen betroffen sein [1, 2]. Eine manifeste Hämophilie bei einer Frau entsteht nur dann, wenn sie von beiden Elternteilen ein mutiertes X-Chromosom erbt (homozygot).

Schweregrade von mild, mittelschwer bis schwer

Die Blutungsneigung variiert zwischen den einzelnen HA-Patient:innen, sodass ein hohes Maß an klinischer Wachsamkeit entscheidend für eine schnelle Diagnose ist. Die Variabilität wird von mehreren Faktoren beeinflusst, wie Mutationsart, Vererbung anderer Blutungsstörungen, eine der Blutungsneigung entgegenwirkende thrombophile Aktivität, aber auch Unterschiede in der körperlichen Aktivität, dem Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokinen u.a. [1].

Die Erkrankungsschwere wird in mild, mittelschwer und schwer eingeteilt, ist bei angeborener HA und HB genetisch determiniert und bestimmt deren Symptome und Zeitraum bei Erstdiagnose. Bestimmend ist die verbleibende Plasmaaktivität des betroffenen Gerinnungsfaktors, die routinemäßig mit Aktivitätstests gemessen wird (1 IE = Aktivität in 1 ml gepooltem Plasma; normale Aktivität bei 50% -150% [1]:

• milde Hämophilie: Restaktivität 6-40%, >0,05-0,4 IU/mL

• mittelschwere Hämophilie: Restaktivität 1-5%, 0,01-0,05 IU/mL

• schwere Hämophilie: Restaktivität unter <1%, <0,01 IU/mL

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Was sind die Symptome von Hämophilie?

Bei milder Hämophilie kommt es hauptsächlich im Zusammenhang mit Traumata und Operationen zu Blutungen. Die Erkrankung wird bei vorhandener Familienanamnese oft in früher Kindheit erkannt; andernfalls erst im Erwachsenenalter nach unerklärlichen Blutungen. Genetisch zeigen sich Missense-Mutationen.

Bei mittelschwerer Hämophilie treten neben Blutungen nach größeren Traumata und Operationen gelegentliche auch spontane Blutungen auf. Auch hier zeigen sich genetisch Missense-Mutationen.

Bei schwerer Hämophilie leiden die Patient:innen unter häufigen spontanen Blutungen, insbesondere in Gelenke und Muskeln, sowie anhaltenden Blutungen nach kleineren und größeren Traumata und Operationen. Die Symptomatik führt häufig schon in den ersten zwei Lebensjahren zur Diagnose. Genetisch finden sich Gendeletionen, Nullmutationen und Genrearrangements, einschließlich Intron 22 bei schwerer Hämophilie A. Bei bekannter Familienanamnese wird die Diagnose oft bereits bei Geburt gestellt [1, 3].

Hemmkörper-Hämophile – erworbene Hämophilie

Nicht übersehen werden darf, dass neben erblichen Hämophilien auch erworbene Formen vorkommen. Die erworbene Hämophilie A (AHA, aquired hemophilia A), auch Hemmkörperhämophilie genannt, ist eine seltene Autoimmunerkrankung (0,65 bis 1,5 Fälle pro Million Menschen und Jahr) mit mittlerem Erkrankungsalter von 70-76 Jahren und beiden Geschlechtern gleichermaßen betroffen [12, 13]. AHA ist gekennzeichnet durch hemmende Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren, am häufigsten gegen FVIII [12,13]. Die Erkrankung ist mit traumabedingten Blutungen sowie auch potenziell lebensbedrohlichen Spontanblutungen assoziiert und wird häufig im Zusammenhang mit altersbedingter Immundysfunktion und Malignomen diagnostiziert; einige Fälle sind idiopathisch und ohne erkennbare Ursache [12, 13]. Die Therapie erfolgt durch Blutstillung, Elimination des Inhibitors durch Immunsuppressiva und ggf. Ursachenbeseitigung mit Betreuung möglichst in einem Behandlungszentrum [12, 13].

Wie entsteht Hämophilie?

Die Hämostase erfordert ein enges Zusammenwirken von vaskulären Faktoren und Vasokonstriktion, Thrombozyten und Plasmagerinnungsfaktoren. Letztere werden überwiegend in der Leber gebildet, außer FVIII, das in Lebersinusoidzellen und leber-unabhängigen Endothelzellen gebildet wird. In der Gerinnungskaskade führen extrinsischer Weg (Endothelschaden) und intrinsischer Weg (Kontaktaktivierung) über die Bildung von Thrombin letztendlich zum Fibrinthrombus als Endpunkt der Blutgerinnung (Abb. 1). Bei einem Mangel an FVIII (wie in HA) bzw. von FIX (wie in HB) ist die Bildung von Thrombin gestört, das in der Kaskade letztlich zur Umbildung von löslichem Fibrinogen in ein unlösliches Fibrinnetz (Fibrinthrombus) dient [1].

Der bei HA betroffene Faktor VIII ist ein überwiegend intravaskulär vorkommendes Glykoprotein, das als Kofaktor im intrinsischen Tenase-Komplex wirkt [1]. Die Komplexbildung mit dem von Willebrand-Faktor (VWF) gibt Stabilität und verlängert die Halbwertszeit [1]. In den Endothelzellen werden VWF und FVIII in Weibel-Palade-Körpern gespeichert und nach Stimulation freigesetzt [1]. Der bei HB betroffene FIX ist an der Bildung von Faktor X (Stuart-Prower-Faktor) beteiligt. Der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) hemmt reversibel Faktor Xa und Faktor VIIa, was wiederum den extrinsischen Weg inaktiviert (Abb.1) [1, 11].

Wie wird Hämophilie diagnostiziert?

Nach einem klinischen Verdacht umfasst die erste Untersuchung typischerweise einen Gerinnungstest, einschließlich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) als Surrogatmarker für Faktormangel sowie die Prothrombinzeit (PTZ, PZ, PT) als globalen Gerinnungstest [1, 7]. Nachfolgende spezifische Faktoraktivitätstests sichern die Diagnose, die durch eine genotypische Analyse weiter unterstützt wird [1]. Klinisch sind HA und HB ohne Unterschied [1].

HA und HB sind monogene Erkrankungen, die durch pathogene Varianten im F8- bzw. F9-Gen auf Xq28 bzw. Xq27 des X-Chromosoms hervorgerufen werden, die sehr variabel als Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und Rearrangements/Inversionen auftreten [10]. Die Identifizierung der Erkrankungsursache ist bei 97% der Patient:innen mittels Next Generation Sequenzierung (NGS) möglich, weshalb die Methode zum Goldstandard in der Versorgung wurde [10].

Vor allem für Mädchen ist der Trägerstatus mit Blick auf Kinderwunsch und Pränataldiagnostik von Bedeutung [10]. Die Töchter von HA-Patient:innen sind zu 100% Carrier, deren Nachkommen haben wiederum geschlechtsunabhängig eine 50% Wahrscheinlichkeit, selbst HA zu erleiden oder als Frau Carrier zu sein. Auch diese können eine nicht unerhebliche Blutungsneigung, verstärkte Regelblutung oder Geburtskomplikationen erleiden, abhängig von der individuellen Höhe der Gerinnungsfaktoren [10].

Die genaue Bestimmung des Mutationstyp unterstützt auch die Vorhersage des Schweregrads der Hämophilie [10]. Hämophilie ist eine der wenigen genetischen Krankheiten, bei denen eine gute Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp besteht und die Art des genetischen Defekts stark mit der Restfaktoraktivität im Plasma, der Blutungsneigung und der Schwere der Symptome korreliert, was zur Prognoseermittlung genutzt werden kann [10].

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Wie wird Hämophilie behandelt?

Vielfältige Wirkmechanismen

Die von Hämophilie-Behandlungszentren angebotene multiprofessionelle Betreuung hat die Sterblichkeit aufgrund von Blutungskomplikationen bereits vor Einführung der Prophylaxebehandlung deutlich reduziert [1, 3]. Die früher begrenzte Versorgung mit den aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktoren wurde im letzten Jahrzehnt durch eine ganze Reihe anderer Behandlungsmöglichkeiten ergänzt. Diese lassen sich nach ihrem Wirkmechanismus einteilen. So dient die Faktor-Substitutionstherapien zum Ersatz fehlender Gerinnungsfaktoren, Non-Faktor-Therapien können die Thrombinbildung steigern, Gentherapien mit adenoviralen Vektorsystemen zielen darauf ab, die körpereigene Synthese des fehlenden Faktors wiederherzustellen, und Zusatztherapien können das situationsbedingte Risiko u.a. bei Operation verringern [1, 4].

Als Standardtherapie gilt seit längerem die Faktor-Substitutionstherapie von FVIII (HA) bzw. FIX (HB), sei es als on-Demand/Bedarfsbehandlung oder Prophylaxe/Dauertherapie. Nachdem direkt aus dem Blut gewonnene Gerinnungsfaktoren aufgrund einer Halbwertszeit von wenigen Minuten sehr instabil sind, werden heute in der Regel rekombinante Faktoren eingesetzt. Dabei liegen die Halbwertszeiten von unmodifiziertem rekombinantem FVIII bei 8-12 h, bzw. für FIX bei 18-24 h, was eine häufige intravenöse (i.v.) Gabe erforderlich macht [1]. Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit werden durch Kopplung bzw. Fusion mit anderen Proteinen wie Albumin oder der Fc-Region von Immunglobulin generiert [1, 4]. Die Modifikation durch PEGylierung steigert das hydrodynamische Volumen und damit die Molekülgröße, was wiederum die renale Filtration, Rezeptorbindung und Clearance verringert und eine wöchentliche Gabe ermöglicht [1, 4].

Vielfältige Non-Faktor-Therapien

Die zweite große Gruppe von Behandlungsformen umfasst FVIIIa-Mimetics, Bypass-Agents und Inhibitoren physiologischer Antikoagulanzien [1, 4].

Zu den FVIIIa-Mimetics zählt der humanisierte, bispezifische Antikörper Emicizumab, der die Gerinnungsfaktoren IXa und X bindet, so die Funktion von FVIII in der Gerinnung übernimmt und das Signal zur Bildung von Thrombin gibt. Er ist als Prophylaxe für Patient:innen mit Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper zugelassen. Zu beachten ist, dass unter Emicizumab Gerinnungstests mit Messung der Zeit bis zur Gerinnselbildung nicht aussagekräftig sind, weil der Antikörper die Gerinnselbildung direkt beeinflusst [1].

Ein weiterer mimetischer bispezifischer Antikörper (Mim8), der mit aktiviertem FIX und FX auf der Thrombozytenmembran interagiert, wird bereits in einer Phase-III-Studie getestet; Zielgruppe sind hier HA-Patient:innen ohne Hemmkörper [1, 4].

Als Bypass Agents stehen u.a. aktivierter rekombinanter Faktor VII und Konzentrate aktivierter Prothrombinkomplexe zur Verfügung [1, 4].

Zu Inhibitoren der physiologischen Antikoagulanzien zählen Substanzen zum Antithrombin-Knockdown (Fitusiran), Inhibitoren von aktiviertem Protein C-Inhibitoren (u.a. Serpin PC, SR604) und monoklonale Antikörper gegen Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) wie Marsticimab und Concizumab, letztere mit EU-Zulassung in 2024 und 2025 [1, 4].

Routineprophylaxe für die Gelenkgesundheit

Auch bei guter Compliance bei i.v.-Substitutionstherapie mit Faktor-Talspiegel von mindestens 3-5% leiden manche Patient:innen unter hoher Blutungsrate, Einschränkung der Lebensqualität und Gelenkschäden, die bei allen Schweregraden als häufigste klinische Manifestation der HA gelten [3]. Besonders problematisch sind Blutungen an gewichtstragenden Gelenken, die mit Schwellungen, Entzündungen und Schmerzen verbunden sind und langsam zur hämophilen Arthropathie führen können [3]. Diese wird durch eine Reihe von Umständen noch gefördert, darunter genetische Suszeptibilität, Vaskularisierung der Synovialmembran und lokale Hämostaseregulatoren, darüber hinaus Lebensstil, Body Mass Index (BMI) und mechanische Belastung bei gewichtsbelasteten Gelenken [3].

Die Faktor-Substitutionstherapie galt lange als Standard zur reaktiven Bedarfsbehandlung nach Blutung oder bei unmittelbarer Gefahr von Blutungen [1]. Angesichts der Gefahr langfristiger Gelenkschäden, nicht nur bei Patienten mit schwerer, sondern auch mit mäßiger und milder Erkrankung, ist inzwischen die Prophylaxe als Standard aufgerückt [1, 4]. Dies hat nicht nur zur Normalisierung der Lebenserwartung geführt, sondern auch Gelenkschäden und Morbidität der Patient:innen verringert [1]. Die Prophylaxe kann beispielsweise mit Faktor-Ersatztherapien, Non-Faktor-Nicht-Ersatztherapien und Gentherapie erreicht werden [1, 4]. Inzwischen gibt es Hinweise, dass Emicizumab einen gewissen Schutz bietet, wobei Langzeitstudien noch ausstehen [3]. Auch die Zulassung der zwei Antikörper Marstacimab (2024) und Concizumab (2025) lässt auf Verbesserung der Situation hoffen [1, 5, 6].

Anti-TFPI-Antikörper

Der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) unterdrückt den Initiationsweg der Gerinnung, indem er Gewebefaktor-VIIa-Komplexe und FXa hemmt (Abb. 1). Anders herum kann folglich die Hemmung von TFPI die Bildung von Thrombin und damit die Gerinnung verbessern [1]. Die zwei monoklonalen Antikörper Marstacimab und Concizumab (im Fertigpen mit Fixdosis zur subkutanen Injektion verfügbar) hemmen genau diese gerinnungshemmende Funktion von TFPI, steigern so das Vorliegen von freiem FXa und fördern den extrinsischen Gerinnungsweg. Dies vermag wiederum den bei HA und HB verminderten intrinsischen Weg auszugleichen [1, 8].

Häufig gestellte Fragen zum Thema Hämophilie