Leukämien | Beiträge ab Seite 6

Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) können mit konventioneller Chemotherapie eine hohe Rate kompletter Remissionen (CR) erreichen, erleiden jedoch häufig Rückfälle. Ihre Überlebensraten sind dadurch schlechter, selbst wenn ihr Status der messbaren Resterkrankung (MRD) nach der Induktion negativ ist. Die Zugabe des bispezifischen T-Zell-Engagers Blinatumomab zur Konsolidierungschemotherapie führte bei Patient:innen mit neu diagnostizierter B-ALL, die nach der Intensivierungschemotherapie MRD-negativ waren, zu einer signifikant besseren Gesamtüberlebensrate (1).

Die Kombination aus dem oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) und hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie Azacitidin (AZA) ist der Therapiestandard für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Allerdings erleiden die meisten Behandelten unter der Zweierkombination nach anfänglich hohen Ansprechraten einen Rückfall, der die Überlebenszeit deutlich verkürzt. Patient:innen mit TP53-Mutation haben eine besonders ungünstige Prognose. Nun legen aktuelle Phase-I/II-Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 nahe, dass die Hinzunahme des CD47-Inhibitors Magrolimab zur Doublette das Outcome von Erkrankten mit neu diagnostizierter Erkrankung deutlich verbessern könnte (1).

In einer auf dem ASH 2022 vorgestellten, multizentrischen Studie wurde das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei gleichzeitigem Auftreten von anderen potenziell ungünstigen prognostischen Faktoren und Mutationen untersucht (1).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der hochproliferativen klonalen Zellen aus dem Progenitorpool oder seltener dem Stammzellpool. Diese Zellen überwachsen das gesunde Knochenmark. Die Inzidenz der AML steigt mit dem Alter an. Verschiedene zytogenetische und molekulare Aberrationen spielen eine wichtige prognostische und therapeutische Rolle. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Therapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei bestimmten Patient:innen (auch im höheren Lebensalter) über palliative AML-spezifische Substanzen bis hin zu alleinigen Supportivmaßnahmen. Mittlerweile ermöglicht die genetische Heterogenität der AML eine zielgerichtete Therapie bei immer mehr Patient:innen. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine genaue genetische Zuordnung bei Diagnosestellung wird für eine individualisierte Therapie immer wichtiger.

Die Europäische Kommission hat mit Asciminib einen neuen Wirkstoff zur Therapie Erwachsener mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase (PhChr+ CML-CP) zugelassen, die mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) vorbehandelt sind (1).

Die FLT3-Mutation mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD+) ist eine der häufigsten Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und mit einer ungünstigen Prognose und kurzen Überlebenszeiten assoziiert (1, 2). Nachdem der FLT3-Inhibitor Midostaurin in der RATIFY-Studie bei der FLT3-ITD+ AML verbesserte Überlebensdaten, allerdings bei hohen Rückfallquoten (3), zeigen konnte und für diese Indikation auch zugelassen ist (4), wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 die primäre Auswertung der Phase-III-Studie QuANTUM-First mit dem potenten und selektiven Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Quizartinib präsentiert. Wie Dr. Harry P. Erba, Durham, NC, USA, im Rahmen des Presidential Symposiums beim EHA2022 konstatierte, besitzen die neuen Daten das Potenzial, den derzeitigen Behandlungsstandard zu ändern (5).

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die aufgrund eines höheren Lebensalters und/oder Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, profitieren von einer Kombination aus dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) (1). Eine aktuelle Phase-3b-Studie aus den USA, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt wurden, konnte nun zeigen, dass eine solche Behandlung auch im ambulanten Setting sicher eingeleitet werden kann. Voraussetzung ist, dass eine Prophylaxe des Tumorlysesyndroms und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden (2).

Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Patient:innen mit TP53-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) haben eine schlechte Prognose und sprechen nur sehr begrenzt auf derzeit verfügbare Therapien an. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden frühe Daten einer Phase-Ib-Studie vorgestellt, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer neuen Kombinationsbehandlung aus dem „first in class“ monoklonalen Anti-CD47-Antikörper Magrolimab und Azacitidin bei zuvor unbehandelten Erkrankten mit TP53-mutierter AML evaluiert wurden. Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie erwies sich als handhabbar, die Wirksamkeitsdaten als ermutigend. In besonderem Maße profitierten diejenigen Patient:innen, die anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden konnten (1).

Seit Dezember 2020 ist die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel; autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen, KTE-X19) zugelassen zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors (1). Doch damit erscheint das Potenzial der CAR-T-Zell-Therapie noch nicht ausgeschöpft. Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-Cel bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden die 2-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die anhaltende Remissionen unter der Behandlung auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2).

Orales Azacitidin zeigte bei älteren Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster Remission nach intensiver Chemotherapie in der QUAZAR AML-001-Studie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS). Mehr als ein Drittel war ≥ 3 Jahre nach der Randomisierung noch am Leben. Beim EHA 2022 wurde nun eine Analyse vorgestellt, die klinische und biologische Faktoren untersuchte, die mit dem Langzeitüberleben assoziiert waren.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der hochproliferativen klonalen Zellen aus dem Progenitorpool oder seltener dem Stammzellpool. Diese Zellen überwachsen das gesunde Knochenmark. Die Inzidenz der AML steigt mit dem Alter an. Verschiedene zytogenetische und molekulare Aberrationen spielen eine wichtige prognostische und therapeutische Rolle. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Therapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei bestimmten Patient:innen (auch im höheren Lebensalter) über palliative AML-spezifische Substanzen bis hin zu alleinigen Supportivmaßnahmen. Mittlerweile ermöglicht die genetische Heterogenität der AML eine zielgerichtete Therapie bei immer mehr Patient:innen. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine genaue genetische Zuordnung bei Diagnosestellung wird für eine individualisierte Therapie immer wichtiger.

Drei weitere José Carreras-DGHO-Promotionsstipendien hat die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung (DJCLS) im Rahmen der virtuellen Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) vergeben. Gefördert mit einem Stipendium in Höhe von jeweils 10.000 Euro werden Lena Groger, Universitätsklinikum Frankfurt, Alessandra Holzem, Uniklinik Köln/CIO, und Leonard Knödler, Universitätsklinikum Regensburg.

Erstmals fand das ASH-Meeting als Hybrid-Veranstaltung statt. Einige 1.000 Teilnehmer:innen waren vor Ort, viele mehr nahmen nur virtuell teil. So kam es vor, dass in Sitzungen keiner der Vortragenden oder Vorsitzenden vor Ort war, aber doch Zuhörer im Saal saßen. Es gab viele technische Probleme, nichtsdestotrotz kann ich als eine derjenigen, die vor Ort teilnahmen, sagen, dass der Eindruck in Präsenz deutlich intensiver war. Es gab mehrere wichtige und interessante Beiträge zur chronischen myeloischen Leukämie (CML), wovon ich hier einige zusammenfassen möchte.

Auch im Zeitalter der molekularen Diagnostik ist die mikroskopische Untersuchung von Blut- und Knochenmark­ausstrichen noch immer ein wesentliches Instrument in der Diagnose hämatologischer Erkrankungen. Unterstützung bei der morphologischen Begutachtung und quantitativen Auswertung dieser Präparate bieten Methoden aus dem Bereich der Mustererkennung und Künstlichen Intelligenz (KI), wie etwa künstlicher neuronaler Netze. Diese erlauben eine schnelle und präzise Analyse digitalisierter Präparate auf dem Leistungsniveau menschlicher Expert:innen. Methoden der „erklärbaren KI“ erlauben es außerdem, die Vorhersagen der Software nachzuvollziehen und so die Entscheidungen der Algorithmen transparenter zu machen. Voraussetzung für die erfolgreiche Entwicklung leis­tungsfähiger Software sind quantitativ und qualitativ hochwertige Datenquellen.

Anlässlich des Kongresses der American Society of Hematology (ASH) 2021 stellten die Autor:innen der multizentrischen Phase-III-Studie ASCEMBL neue Daten zu Asciminib versus Bosutinib in der Drittlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) vor (1). Anders als konventionelle Tyrosinkinaseinhibitoren (TK)I bindet Asciminib an die Myristoyl-Bindungsstelle (STAMP) von BCR-ABL1 und wies daher auch bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegen herkömmliche TKI eine gute Wirksamkeit auf.

Ivosidenib (IVO) und Enasidenib (ENA)* sind orale Inhibitoren der mutierten Enzyme Isocitrat-Dehydrogenasen 1 (mIDH1) bzw. 2 (mIDH2), die bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit DNA-Hypermethylierung, verstärkter Zellproliferation und abnormer Differenzierung einhergehen. In einer multizentrischen klinischen Phase-I-Studie wurde die Sicherheit bei beiden Inhibitoren in Kombination mit einer Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei Patient:innen mit IDH1- bzw. IDH2-mutierter AML untersucht. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zu hören war, erwies sich die Behandlung als sicher und verträglich. Darüber hinaus wurden hohe Remissionsraten und günstiges Überlebensdaten dokumentiert (1).

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit Poor-risk-Zytogenetik bei Diagnose sprechen nur unzureichend auf die Standardtherapien an. Bei einer Monotherapie mit Venetoclax (Ven) ist eine TP53-Mutation mit einem schlechten Outcome assoziiert, wie präklinische und klinische Daten zeigen. Beim ASH 2021 wurde nun eine Analyse vorgestellt, die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Ven + hypomethylierende Substanzen (HMA) bei Patient:innen mit therapienaiver AML mit Poor-risk-Zytogenetik mit TP53-Wildtyp (wt) oder TP53-Mutation (mut) evaluierte (1).

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) werden bei fitten und unfitten Patientinnen und Patienten verschiedene Therapieregime gefahren. Für die unfitten CLL-Patientinnen und Patienten stellte Dr. med. Eugen Tausch, Ulm, während der DGHO Jahrestagung 2021, eine zeitlich limitierte Therapieoption vor. PD Dr. med. Thomas Lehmann, St. Gallen, Schweiz, berichtete von einem Paradigmenwechsel in der Therapie für unfitte AML-Patientinnen und Patienten.