AML | Beiträge ab Seite 2

In einem Symposium im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO 2023) wurde aktuelle Real-World-Evidenz (RWE) zur Behandlung von Therapie-assoziierter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) bzw. AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC) mit CPX-351 vorgestellt. CPX-351 ist eine liposomale Formulierung von Daunorubicin und Cytarabin in einem festen 1:5-molaren Verhältnis, wodurch die Freisetzung und die Bioverfügbarkeit optimiert sind. Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie (1) wird CPX-351 nun für alle für die intensive Therapie fitten Patient:innen ab 60 Jahren zur Behandlung der t-AML und der neu definierten Subgruppe AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR) empfohlen. Die neuen Klassifikationen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2) und der International Consensus Classification (ICC) (3) wurden somit bereits in der Leitlinie berücksichtigt.

Die Europäische Kommission hat die orale Fixdosiskombination aus Decitabin und Cedazuridin als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind, zugelassen. Die Entscheidung der Kommission gilt für die EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen.

Akute Myeloische Leukämie (AML) ist ein schwer behandelbarer Blutkrebs. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören intensive Chemotherapien und die allogene Stammzelltransplantation, die mit Nebenwirkungen verbunden sind. Fortschritte in der zellbasierten Immuntherapie, bei der das Abwehrsystem angeregt wird, Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen, geben Hoffnung auf bessere Heilungschancen. Neue Entwicklungen bei modularen, umschaltbaren chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen könnten eine personalisierte Krebstherapie ermöglichen. Ein Forschungsteam aus Dresden hat nun aussichtsreiche Ergebnisse einer präklinischen Studie im British Journal of Haematology veröffentlicht (1).

In der KKE Translationale Immunologie der Medizinischen Klinik am Universitätsklinikum Tübingen wurde unter Leitung von Prof. Dr. Helmut Salih ein am Klinikum konzipierter Antikörper zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) klinisch erprobt. Die vielversprechenden Ergebnisse der Phase-I-Studie wurden jetzt in der Fachzeitschrift Journal of Hematology & Oncology publiziert (1).

FLT3-Mutationen gehören mit einem Anteil von etwa 30% zu den häufigsten genetischen Alterationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). Insbesondere die häufigsten dieser Mutationen – In-frame-Insertionen (ITD) innerhalb der auto-inhibitorischen membrannahen Portion des Rezeptormoleküls – gehen mit hohen Rückfallraten und einer ungünstigen Überlebensprognose einher (1, 2). Nun zeigt eine aktuelle Posthoc-Analyse der Phase-III-Studie QuANTUM-First, dass der FLT3-Inhibitor Quizartinib, ergänzend zur Standard-Induktions- und -Konsolidierungschemotherapie verabreicht, das Gesamtüberleben von Erkrankten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD AML versus Placebo verlängert – unabhängig davon, ob in der Konsolidierungsphase eine allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) integriert war oder nicht. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 präsentiert (3).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist insgesamt eine seltene Erkrankung, die Inzidenz der biologisch heterogenen Erkrankung steigt aber mit dem Alter an. Für Betroffene mit einer IDH1-Mutation könnte bald eine neue Behandlungsoption für die Erstlinie zur Verfügung stehen, nachdem der IDH1-Inhibitor Ivosidenib eine positive CHMP-Empfehlung erhalten hat.

Neue Medikamente fördern zwar das Absterben von Krebszellen bei akuter myeloischer Leukämie, die Wirkung der Präparate verringert sich mit der Zeit jedoch – eine neue Studie von NYU Langone Health und seinem Perlmutter Cancer Center gibt Patient:innen nun jedoch Hoffnung. In Proben von menschlichem Gewebe und Mausmodellen haben die Forschenden herausgefunden, dass die Resistenz der Leukämiezellen bei dem häufig verschriebenen Medikament Venetoclax aufgrund des raschen Anstiegs im Abbau und Umschlag der Mitochondrien stattfindet.

Anders als andere Formen von Blutkrebs ist die akute myeloische Leukämie (AML) derzeit nicht mit der CAR-T-Zell-Immuntherapie behandelbar. Der Grund: Es fehlen die spezifischen molekularen Ansatzpunkte, mit denen bestimmte Immunzellen gezielt AML-Zellen angreifen könnten – damit das Immunsystem den Krebs auch wirklich attackiert. Genau solche Ansatzpunkte haben die beiden Forschungsteams von Prof. Dr. Sebastian Kobold mit Dr. Adrian Gottschlich von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des LMU Klinikums und Dr. Carsten Marr mit Moritz Thomas aus dem Institute of AI for Health von Helmholtz Munich entdeckt (1).

Neue Studienergebnisse zur Akuten Myeloischen Leukämie (AML) wurden auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt. Im Gespräch mit Dr. med. vet. Astrid Heinl stellt PD Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Direktorin des Krukenberg-Krebszentrums Halle, ihre persönlichen Highlights vor und gibt ein Update zu Klassifikation, Diagnostik und Therapie der AML und geht dabei besonders auf die Ergebnisse der ASAP-Studie ein.

Die Zulassung des BCL-2-Inhibitors Venetoclax (VEN) hat das Behandlungsparadigma für ältere/unfitte Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (ND AML) verändert – basierend auf den positiven Überlebensdaten der Phase-III-Studie VIALE-A (1). Allerdings ist die Evidenz zum klinischen Nutzen der Behandlung in der Real-World-Situation bislang limitiert – vor allem im Hinblick auf die Auswirkungen einer Venetoclax-basierten Therapie im Vergleich zu anderen Optionen auf die Transfusionslast der Erkrankten und das Erreichen von Transfusionsunabhängigkeit (TI). Eine aktuelle US-amerikanische Real-World-Studie, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt wurden, untermauert die Vorteile der Venetoxlax-basierten Behandlung in der Versorgungsroutine (2).

Das Phagozytose-hemmende Molekül CD47, dessen erhöhte Expression als Schlüsselereignis der leukämischen Transformation gilt, ist eine interessante neue Zielstruktur im Rahmen der Behandlung von Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) (1). Der monoklonale Antikörper Magrolimab, der CD47 adressiert, wird inzwischen in klinischen Studien bei MDS und AML evaluiert – auch und gerade in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen. Eine aktuelle Phase-1b-Studie legt nun nahe, dass unter der Kombinationsbehandlung die Allelfrequenz prognostisch ungünstiger TP53-Mutationen insbesondere bei denjenigen Erkrankten mit kompletter Remission deutlich zurückgeht, was den Krankheitsverlauf möglicherweise positiv beeinflussen kann. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 präsentiert (2).

Bei Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist die messbare Resterkrankung (MRD) bei AML zum Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) ein starker, unabhängiger Prädiktor für ein späteres Rezidiv. Bislang waren alle Versuche, die MRD vor der Transplantation mittels einer konsolidierenden Chemotherapie zu eliminieren, erfolglos verlaufen (1). Nun ruhen die Hoffnungen auf einer neuen Therapiestrategie zur MRD-Eradikation, bei der der gegen CD123 gerichtete Wirkstoff Tagraxofusp gemeinsam mit der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacitidin (AZA) eingesetzt wird. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden Design und Endpunkte einer laufenden Phase-1b/2-Studie vorgestellt (2).

Erstlinien-Standard für Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, ist die Kombination aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacitidin. Basis für die Zulassung war die in der VIALE-A-Studie gezeigte Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Azacitidin plus Placebo (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden die Langzeit-Überlebensdaten der Studie vorgestellt: Auch nach einem medianen Follow-up von über 3,5 Jahren blieb der Überlebensvorteil durch zusätzliches Venetoclax bei den nicht-intensiv therapierbaren Patient:innen bestehen (2).

Nach Erreichen der Marke von 360 Überlebensereignissen, vorab definiert als 100% Gesamtüberleben (overall survival, OS), wurde im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die Langzeit-Follow-up-Analyse der VIALE-A-Studie vorgestellt. Sie belegt, dass mit Venetoclax-Azacitidin  (VEN + AZA) behandelte Patient:innen auch nach rund 2 zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren einen Überlebensvorteil haben (1). Die VIALE-A-Studie vergleicht die Kombination aus dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (hypomethylating agent, HMA) Azacitidin (n = 286) mit Azacitidin und Placebo  (VEN + PBO) (n = 145) bei neu diagnostizierten Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Eingeschlossen wurden Patient:innen, die aufgrund von Komorbiditäten oder ihres Alters (≥ 75 Jahre) nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen (2).

Vor einer allogenen Stammzelltransplantation zur Behandlung einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) gilt eine Komplettremission bislang als Goldstandard. Eine bundesweite klinische Studie zeigt nun erstmals, dass dieses Vorgehen keinen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bringt. Ein alternativer Ansatz aus vorbereitender Therapie und anschließender sofortiger Übertragung der Stammzellen kann Nebenwirkungen verringern und Krankenhausaufenthalte verkürzen. Zu diesem wichtigen Ergebnis kam die von Forschenden des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Studie. Die Studie wurde von der DKMS als arzneimittelrechtlicher Sponsor ermöglicht und organisiert und von der Studienallianz Leukämie (SAL) und der Kooperativen Deutschen Transplantationsstudiengruppe getragen. (1)

Nach dem AML Composite Model (AML-CM)-Score wurde die Mehrzahl der Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in der VIALE-A-Studie in die Gruppe B eingestuft, die einen verminderten Benefit von einer intensiven Chemotherapie (IC) hat, und fast ein Viertel wurde sogar als „frail“ beurteilt. Dennoch profitierten alle Patient:innen über alle Gruppen hinweg mehr von einer Therapie mit Venetoclax (VEN) + Azacitidin (AZA) im Vergleich zu Placebo (PBO) + AZA (1).

Die Kombination aus dem oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) und hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie Azacitidin (AZA) ist der Therapiestandard für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Allerdings erleiden die meisten Behandelten unter der Zweierkombination nach anfänglich hohen Ansprechraten einen Rückfall, der die Überlebenszeit deutlich verkürzt. Patient:innen mit TP53-Mutation haben eine besonders ungünstige Prognose. Nun legen aktuelle Phase-I/II-Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 nahe, dass die Hinzunahme des CD47-Inhibitors Magrolimab zur Doublette das Outcome von Erkrankten mit neu diagnostizierter Erkrankung deutlich verbessern könnte (1).

In einer auf dem ASH 2022 vorgestellten, multizentrischen Studie wurde das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei gleichzeitigem Auftreten von anderen potenziell ungünstigen prognostischen Faktoren und Mutationen untersucht (1).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der hochproliferativen klonalen Zellen aus dem Progenitorpool oder seltener dem Stammzellpool. Diese Zellen überwachsen das gesunde Knochenmark. Die Inzidenz der AML steigt mit dem Alter an. Verschiedene zytogenetische und molekulare Aberrationen spielen eine wichtige prognostische und therapeutische Rolle. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Therapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei bestimmten Patient:innen (auch im höheren Lebensalter) über palliative AML-spezifische Substanzen bis hin zu alleinigen Supportivmaßnahmen. Mittlerweile ermöglicht die genetische Heterogenität der AML eine zielgerichtete Therapie bei immer mehr Patient:innen. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine genaue genetische Zuordnung bei Diagnosestellung wird für eine individualisierte Therapie immer wichtiger.