BTK-Inhibitor

Mit der Zulassung des Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors Ibrutinib wurde das therapeutische Spektrum zur Behandlung von B-Zell-Malignomen erweitert und die Entwicklung zielgerichteter Therapiestrategien maßgeblich voran­getrieben [1]. Langzeitdaten aus klinischen Studien erweitern die Evidenz für Ibrutinib-basierte Therapiestrategien bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL). Insbesondere bei Patient:innen mit ungünstigen prognostischen Faktoren zeigen sich Anhaltspunkte auf eine anhaltende Krankheitskontrolle über Jahre hinweg [2-5].

Ab dem 1. Oktober 2026 steht für Patient:innen mit Immunthrombozytopenie (ITP), die gegenüber anderen Behandlungen refraktär sind, der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Rilzabrutinib zur Verfügung. Rilzabrutinib adressiert über eine Multi-Immunmodulation gezielt zentrale Signalwege der ITP. In der Zulassungsstudie LUNA 3 zeigte sich u.a. eine schnelle und anhaltende Thrombozytenantwort, aber auch eine signifikante Verbesserung der körperlichen Fatigue, eines für viele Patient:innen besonders belastenden Symptoms der ITP [1]. Durch die Zulassung von Rilzabrutinib eröffnet sich ein neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung dieser Autoimmunerkrankung.

Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) spielen in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eine tragende Rolle. Allerdings können Resistenzmutationen in den Genen BTK und PLCG2 zur Resistenz gegenüber BTKi und zur Progression der Erkrankung führen. Eine beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2026 vorgestellte Phase-II-Studie untersuchte eine Strategie, dieser Resistenzbildung proaktiv zu begegnen. Erkrankte mit CLL, bei denen unter Therapie mit dem BTKi Ibrutinib eine Resistenzmutation nachgewiesen wurde, erhielten zusätzlich Venetoclax. Dies führte zur Rückentwicklung der Mutationen, verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) und ermöglichte den Erkrankten außerdem ein Absetzen der Therapie [1].

Die BRUIN CLL-314-Studie, die auf dem amerikanischen Hämatologenkongress ASH 2025 vorgestellt wurde, hatte die Nichtunterlegenheit von Pirtobrutinib gegenüber Ibrutinib hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR) bei Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer (RR) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphozytären Lymphom (SLL) gezeigt. Während des EHA-Kongresses wurde nun eine Studie vorgestellt, die den Vergleich der Wirksamkeit und der Sicherheit von Pirtobrutinib zu den BTK-Inhibitoren der zweiten Generation im Fokus hatte.

Erkrankte mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Mantelzell-Lymphom (MCL), die unter Therapie mit einem kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) progredient werden oder diesen nicht vertragen, können mit Pirtobrutinib behandelt werden, dem ersten und einzigen nicht-kovalenten BTKi. Die Zulassung basiert auf Daten der Phase-I/II-Studie BRUIN [1, 2]. Eine finale Auswertung der Studie wurde nun auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 gezeigt. Die Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu fünf Jahren bestätigten die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil von Pirtobrutinib* bei intensiv vorbehandelten Patient:innen mit RR MCL [3].

Als erster und bislang einziger zugelassener reversibler, nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) stellt Pirtobrutinib eine Therapieoption für Erkrankte mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dar, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi (cBTKi) in Folge eines rezidivierenden/refraktären Verlaufs (r/r) progredient geworden sind [1]. Nun wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des reversiblen BTKi erstmals in der Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie BRUIN CLL-314 im direkten Head-to-head-Vergleich mit dem cBTKi Ibrutinib verglichen, und zwar bei BTKi-naiven Patient:innen mit r/r oder therapienaiver Erkrankung. Die finale Analyse zum Ansprechen sowie erste Analysen zum progressionsfreien Überleben (PFS) wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellt [2].

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (cBTKi) haben die Behandlungslandschaft der chronischen lymphatischen Leukämie/des kleinen lymphozytären Lymphoms (CLL/SLL) in den letzten Jahren dramatisch verändert, insbesondere in der Erstlinienbehandlung. Allerdings tritt irgendwann eine cBTKi-Resistenz oder -Unverträglichkeit auf. Pirtobrutinib ist ein selektiver, nicht-kovalenter BTKi, der bei Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) CLL und SLL eingesetzt wird. Während der diesjährigen ASH-Tagung wurden die finalen Ergebnisse der Phase-I/II-Studie BRUIN nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf der Wirksamkeit und Sicherheit von Pirtobrutinib bei Patient:innen mit CLL/SLL nach einer cBTKi-Behandlung lag [1].

Als erster zugelassener Vertreter der reversiblen, nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (BTKi) stellt Pirtobrutinib eine wichtige Therapieoption für Erkrankte mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dar, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi in Folge eines rezidivierenden/refraktären (r/r) Verlaufs progredient geworden sind. Aufgrund seines innovativen Wirkmechanismus bindet Pirtobrutinib unabhängig von bekannten Resistenzmutationen an die ATP-Bindungstasche von BTK und ermöglicht ein erneutes und anhaltendes Therapieansprechen, erläuterte Prof. Clemens Wendtner, München, bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2025. Selbst bei ungünstiger Prognose profitieren Erkrankte von dem gut wirksamen und in der Regel gut verträglichen Inhibitor.

In den letzten Jahren haben Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) spürbar verändert. Acalabrutinib als BTKi der zweiten Generation hat sich dabei als feste Größe in der CLL-Erstlinie als kontinuierliche Therapie mit oder ohne Obinutuzumab (Obi) etabliert; darüber hinaus kann Acalabrutinib als Monotherapie auch zur Folgebehandlung der CLL eingesetzt werden [1]. Neu ist jetzt die Zulassung von Acalabrutinib in Kombination mit Venetoclax (Ven), mit oder ohne Obi, für die zeitlich begrenzte Erstlinientherapie der CLL [1]. Damit ist Acalabrutinib der erste und einzige BTKi der zweiten Generation, der auch als zeitlich begrenztes CLL-Regime eingesetzt werden kann, und somit eine noch flexiblere Therapieplanung ermöglicht. Seit Mai 2025 ist erstmals auch zur Erstlinientherapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL) ein BTKi der zweiten Generation verfügbar: Acalabrutinib ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandeltem MCL zugelassen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen [1].