Seltene Erkrankungen | Beiträge ab Seite 4

Der Thrombopoetin-Rezeptoragonist (TPO-RA) Avatrombopag ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP), die auf andere Therapien wie Kortikosteroide oder Immunglobuline nicht ansprechen (1). Das Medikament kann nach dem 12. Erkrankungsmonat eingesetzt werden. Aktuellen Phase-III-Daten zufolge ist der TPO-RA auch bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer, aber auch persistierender ITP (nach dem 6. Erkrankungsmonat) wirksam und gut verträglich, falls kein adäquates Ansprechen auf vorhergehende Therapien vorlag. Das berichtete Prof. Rachael F. Grace, Boston, MA, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 (2).

Die klonale Expansion von JAK2-V617F-mutierten hämatopoetischen Stammzellen liegt fast allen Fällen von Polycythämia vera (PV) zugrunde. Zielgerichtet therapieren kann man hier mit Ropeginterferon alfa-2b. Während der EHA-Tagung 2024 wurden die Beobachtungsdaten der beiden Zulassungsstudien nach mehr als 6 Jahren vorgestellt (1).

Der orale Thrombopoetin-Rezeptoragonist (TPO-RA) Eltrombopag ist bei schweren, gegen Immunsuppressiva refraktären Formen der aplastischen Anämie (AA) zugelassen (1) und zeigt auch klinische Wirksamkeit im Erstliniensetting ergänzend zur Immunsuppression (2). Eine kleinere Studie aus Indien untersuchte nun, ob der TPO-RA Romiplostim, der einmal pro Woche als subkutane Injektion verabreicht wird, ebenfalls als Erstlinientherapie ergänzend zu Immunsuppressiva bei Erkrankten mit neu diagnostizierter AA infrage kommen könnte. Die Daten eines Posters, das bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentiert wurde, deuten darauf hin (3).

In Europa ist Ropeginterferon alfa-2b seit 2019 zugelassen – zur Behandlung der Polycythaemia vera (PV). Bei Patient:innen mit Essentieller Thrombozythämie (ET) kommt es bisher höchstens Off-Label zum Einsatz. Die dabei beobachteten vielversprechenden Ansprechraten prüfen Forschende jetzt systematisch und prospektiv in einer Phase-III-Studie bei Erkrankten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen.

Die Europäische Arzneimittel-Kommission (EMA) hat für Iptacopan die Zulassung als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie aufweisen, erteilt. Sie gilt sowohl für Komplementinhibitor-naive als auch für vortherapierte PNH-Patient:innen (1). Die EU-Zulassung basiert u.a. auf Daten der Phase-III-Studie APPLY-PNH (2).

Bei ca. 10-20% der Patient:innen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) kommt es bei der Behandlung mit einem C5-Inhibitor zu einer klinisch signifikanten extravasalen Hämolyse (EVH). Um diese therapeutische Lücke zu schließen, wurde nun der Komplementinhibitor Danicopan in der EU als Add-on zu Ravulizumab oder Eculizumab bei PNH-Patient:innen mit residueller hämolytischer Anämie zugelassen (1).

Auch wenn sich in den letzten Jahren eine deutliche Verbesserung des Therapiemanagements und der Prognose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) abzeichnet, bleibt die Behandlung der Erkrankung weiterhin eine Herausforderung, so Prof. Dr. Alexander Röth, Essen, in einem Symposium im Rahmen des Deutschen Krebskongresses (DKK) 2024 in Berlin. Die Verfügbarkeit eines oralen Komplementinhibitors ist seiner Meinung nach ein weiterer wichtiger Meilenstein, um die Alltagssituation für Patient:innen zu vereinfachen.

Die FRACTION-Studie ist eine Arzt-initiierte (Prof. Dr. Florian Heidel, Medizinische Hochschule Hannover) offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus zielgerichteter Therapie mit dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Fedratinib in Kombination mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab untersucht.

Die EU-Kommission hat die Zulassung von Luspatercept um die Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von Myelodysplastischen Neoplasien (MDS) mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko erweitert. Diese Zulassung gilt für alle Mitgliedsstaaten der EU.

Bis zu 90% der Patient:innen mit Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (NR-MDS) entwickeln teils schwere transfusionsbedürftige Anämien mit erhöhter Morbidität und Mortalität. Eine Transfusionsabhängigkeit reduziert das Überleben der Patient:innen dabei deutlich. Der Bedarf an der Entwicklung von Behandlungen, die zu einer Transfusionsunabhängigkeit führen, ist daher groß.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene Erkrankung aus dem sog. „nicht-malignen“ hämatologischen Formenkreis. Sie entsteht durch eine oder mehrere erworbene Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen und führt zu einer Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Defizienz auf betroffenen hämato­poetischen Zellen. Dies führt durch fehlende Komplementregulation innerhalb der roten Reihe zu intravasaler Hämolyse (IVH) und unbehandelt zu hoher Morbidität aufgrund von Hämolyse und Thrombophilie sowie zu Zytopenien durch ­Knochenmarkversagen. Die bisherige Standard-Therapie mit C5-Inhibitoren (C5I) hemmt eindrucksvoll die IVH und hat die Lebenserwartung der PNH-Patient:innen im Vergleich zur altersadaptierten Normalbevölkerung de facto normalisiert, die Morbidität deutlich verbessert und Folgeerscheinungen wie Niereninsuffizienz, pulmonale Hypertonie und andere reduziert. Dennoch besteht bei einem Teil behandelter Patient:innen weiterhin Optimierungsbedarf, da Durchbruchhämolysen und die Entwicklung einer extravasalen Hämolyse (EVH) zu unbefriedigenden Behandlungsergebnissen und reduzierter Lebensqualität führen können. In den letzten Jahren sind daher neue Therapieansätze im Sinne sog. proximaler Komplementinhibitoren entwickelt worden, die z.T. subkutan oder peroral verabreicht werden können. Hieraus haben sich neue Therapiemöglichkeiten zur PNH-Behandlung ergeben, die – wie bei den C5I auch – zur Behandlung weiterer Komplement-vermittelter Erkrankungen erforscht werden. Im Folgenden geben wir eine kurze Übersicht zur hämolytischen PNH inklusive der neuesten Entwicklungen inner- und außerhalb klinischer Studien.

Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS) sind heterogene maligne Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen, die mit einer Inzidenz von 4-5/100.000 Einwohner:innen pro Jahr zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen gehören. In der Podcastreihe „O-Ton Onkologie“ beleuchtete Prof. Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Universitätsmedizin Halle, wesentliche Aspekte der MDS.

Mit Momelotinib ist seit Januar 2024 ein Medikament verfügbar, das sich nicht nur gegen die Januskinasen JAK1 und JAK2 richtet, sondern auch die Aktivität von Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 (ACVR1) hemmt und so auch die Anämie verbessern kann.

Welchen Patient:innen droht ein Übergang von einer Myelodysplastischen Neoplasie (MDS) zu einer sekundären akuten myeloischen Leukämie (AML)? Wie unterscheidet sich die Therapie von Hochrisiko- und Niedrigrisiko-MDS? Kann Luspatercept die Therapie der transfusionsabhängigen MDS-Patient:innen unterstützen? Und inwieweit können neue zielgerichtete Therapieansätze die Prognose einer MDS verbessern? Diese und mehr Fragen klärt Dr. med. vet. Astrid Heinl, stellvertretende Chefredakteurin von Journal Onkologie, im Gespräch mit Prof. Dr. med. Haifa Kathrin Al-Ali, Direktorin des Krukenberg-Krebszentrums Halle.

Wie der Hersteller bekannt gibt, hat das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) eine Empfehlung zur Zulassung des oralen Komplementinhibitors Iptacopan ausgesprochen. Der Wirkstoff soll demnach zukünftig zur Monotherapie Erwachsener mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie aufweisen, eingesetzt werden können (1).

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) hat am 23. Februar 2024 eine positive Empfehlung für die Zulassungserweiterung des Erythrozyten-Reifungs-Aktivators Luspatercept abgegeben, die eine Erstlinientherapie des Medikaments bei Erwachsenen mit einer Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem bis intermediärem Risiko ermöglichen würde.

Vor 5 Jahren erhielt Ropeginterferon alfa-2b die europäische Marktzulassung in der Therapie der Polycythaemia vera. Mit dem einzigen zugelassenen Interferon alfa bei PV lassen sich der natürliche Krankheitsverlauf der PV nachhaltig und positiv beeinflussen sowie der Progress und die Spätfolgen aufhalten oder sogar gänzlich verhindern (1-8). Damit erfüllt Ropeginterferon alfa-2b das neue Therapieziel der frühen Krankheitsmodifikation und wird in den aktualisierten Onkopedia-Leitlinien als bevorzugte Option in der ersten Linie der zytoreduktiven Therapie empfohlen (8). Zudem bleibt die Behandlung nicht mehr nur auf Hochrisiko-Patient:innen beschränkt, sondern wird auf Niedrigrisiko-Erkrankte ausgeweitet. In Deutschland werden mittlerweile mehr als 2.200 Betroffene mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt (9).

Momelotinib ist ein einmal täglich zu verabreichender, oraler JAK1/JAK2- und Aktivin-A-Rezeptor Typ I (ACVR1)-Inhibitor. Es ist das erste in der EU zugelassene Medikament für die Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patient:innen mit moderater bis schwerer Anämie, die an primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythaemia Vera-MF oder Post-Essenzieller Thrombozythämie-MF erkrankt sind und die nicht mit einem Januskinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder mit Ruxolitinib behandelt wurden (1). In Deutschland wird Momelotinib voraussichtlich ab 15. Februar 2024 verfügbar sein.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse und Thrombosen als Hauptkomplikation gekennzeichnet ist. Hier besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Hoffnungen ruhen auf neuen Inhibitoren wie dem bereits zugelassenen zielgerichteten C3-Komplement-Inhibitor Pegcetacoplan, die in den proximalen Abschnitt der Komplementkaskade eingreifen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden aktuelle klinische Daten vorgestellt, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation im Langzeitverlauf bis zu 3 Jahren belegen – ganz gleich, ob vorab eine gegen den Komplementfaktor C5 gerichtete Behandlung erfolgt war oder nicht (1).