Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: Symptome und Therapieoptionen
Antje Blum M.A.Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Durch eine somatische Mutation im PIGA-Gen auf dem X-Chromosom kommt es zum Fehlen des GPI-Ankers auf Blutzellen. Dadurch fehlen komplementregulierende Proteine wie CD55 und CD59, was Erythrozyten, Thrombozyten und andere Blutzellen für die autologe Komplementaktivierung anfällig macht. Die Folge ist eine chronische intravaskuläre Hämolyse, eine gesteigerte Thromboseneigung und teils Knochenmarkinsuffizienz.
Epidemiologie der PNH
Die PNH ist eine extrem seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1–2 pro Million Menschen und Jahr. Sie tritt in allen Altersgruppen auf, gehäuft aber im jungen Erwachsenenalter (30-40 Jahre). Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Prävalenz nimmt durch bessere Überlebensraten und zielgerichtete Therapien zu.
Rund 30-50% der PNH-Fälle treten im Kontext einer aplastischen Anämie (AA) oder myelodysplastischen Syndrome (MDS) auf. In über 70% der AA-Patienten lassen sich PNH-Klone nachweisen, was auf eine immunvermittelte Selektion PIGA-mutierter Zellen hindeutet. Bei MDS-Patient:innen, die zusätzlich eine PNH entwickeln, liegt häufig eine gemeinsame pathophysiologische Basis vor, ein Knochenmarkversagen mit selektivem Wachstumsvorteil für PNH-Klone (GPI-defiziente Zellen). Häufig haben diese Patienten eine hypozelluläre MDS-Form (MDS mit AA-Übergang). In vielen Fällen handelt es sich um einen „overlap“ mit aplastischer Anämie (AA-PNH-Syndrom).
Ätiologie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie
PNH entsteht durch eine somatische Mutation im PIGA-Gen, das für die Synthese des GPI-Ankers verantwortlich ist. Der GPI-Anker ist notwendig, um Proteine an die Zellmembran zu binden, darunter CD55 („decay accelerating factor“) und CD59 („membrane inhibitor of reactive lysis“). Diese regulieren die Aktivität des Komplementsystems. Ohne sie sind Zellen schutzlos und werden durch Komplement lysiert.
Die Mutation ist nicht vererbbar und tritt spontan in hämatopoetischen Stammzellen auf. Selektionsvorteile dieser Zellen in einem entzündlich-veränderten Knochenmark begünstigen ihre klonale Expansion.
Pathogenese: Komplementvermittelte Zerstörung und Thrombose
Die Hauptpathomechanismen sind:
Intravaskuläre Hämolyse durch unregulierte C5-vermittelte Komplementaktivierung auf Erythrozyten
Thrombophilie durch Komplementaktivierung auf Thrombozyten und EndothelHäm-vermittelte NO-Depletion mit konsekutiver Vasokonstriktion, Fatigue, Dysphagie, erektiler Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie
Knochenmarkinsuffizienz durch autoimmune Prozesse (v. a. bei AA-assoziierter PNH)
Die Thrombosen treten typischerweise in ungewöhnlichen Lokalisationen auf (z. B. Lebervenen – Budd-Chiari-Syndrom).
Klassifikation: Subtypen der PNH
Die aktuelle Klassifikation unterscheidet 3 Formen:
Klassische PNH: Dominiert von Hämolyse, keine KM-Insuffizienz
PNH mit Knochenmarkinsuffizienz: Überlappung mit AA oder MDS
Subklinische PNH: Kleine PNH-Klone ohne klinische Manifestation
Die genaue Subtypisierung hat Konsequenzen für Therapieauswahl und Monitoring. Klassische PNH erfordert in der Regel eine Komplementinhibition; subklinische Formen eher nicht.
Symptomatik: Vielgestaltigkeit und Fatigue als Leitsymptom
Symptome der PNH sind häufig unspezifisch und können leicht übersehen werden:
Neben Hämoglobinurie (schwarzbrauner Morgenurin) sind dies vor allem Fatigue: Fatigue gilt als eines der häufigsten und belastendsten Symptome – unabhängig von der Hämoglobin-Konzentration – und beeinträchtigt die Lebensqualität massiv. Auch Konzentrationsstörungen,Thrombosen (v. a. viszerale und zerebrale Venen), Dyspnoe, Bauchschmerzen, Dysphagie, Kopfschmerzen, Hämaturie, Niereninsuffizienz, Erektile Dysfunktion, Reizbarkeit oder Schlafstörungen treten auf.
Diagnostik: Flusszytometrie als Goldstandard
Diagnostisch entscheidend ist die hochauflösende Flusszytometrie, mit Nachweis von GPI-defizienten Zellen (z. B. mit FLAER) in Granulozyten, Monozyten und Erythrozyten. Mehr als 10% GPI-defiziente Granulozyten gelten als klinisch signifikant.
Zusätzlich wichtig:
Blutbild, LDH, Retikulozyten, Haptoglobin, Bilirubin
Coombs-Test negativ
Urinstatus (Hämoglobinurie, ggf. Erythrozyturie)
Ausschluss anderer hämolytischer Anämien (z. B. AIHA, HUS, TTP)
Therapie der PNH: Zielgerichtete Inhibition des Komplementsystems
Die moderne Therapie zielt auf die Komplementkaskade. Mittel der Wahl sind C5-Inhibitoren:
Eculizumab, Ravulizumab, Pegcetacoplan, Iptacopan.Supportiv: Antikoagulation (individuell nach Risikoabwägung),Transfusion bei Anämie, ggf. Erythropoetin, Impfungen gegen Meningokokken (Antibiotikaprophylaxe), Pneumokokken, Haemophilus influenzae. Kurativ: Allogene Stammzelltransplantation (nur bei ausgewählten Hochrisikopatienten)
Nachsorge und Monitoring
Ziel der Nachsorge ist das frühzeitige Erkennen von Durchbruchhämolysen, Sekundärkomplikationen (z. B. Nierenfunktionsstörung, Thrombosen), Klonvergrößerung oder Transformation
Erfasst werden sollen LDH, Retikulozyten, Haptoglobin, Kreatinin, klinischer Status und Lebensqualität (z. B. per FACIT-F-Score).
Prognose: Deutlich verbessert, aber abhängig vom Subtyp
Unbehandelt ist PNH mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50-60% assoziiert. Haupttodesursache sind Thrombosen. Unter moderner Komplementinhibition ist das Überleben nahezu wie in der Gesamtbevölkerung.
Patienten mit klassischer PNH und früher Therapieeinleitung profitieren am meisten. Eine subklinische PNH hat meist eine benigne Prognose. Bei KM-assoziierten Formen kann die Progression in ein MDS oder eine AML auftreten.
Prophylaxe: Sekundärprävention im Fokus
Impfungen vor C5-Inhibition (Meningokokken, Pneumokokken, Hämophilus influenzae). Ggf. Antibiotika-Prophylaxe, Aufklärung zu Thrombosezeichen, interdisziplinäre Betreuung bei AA-/MDS-PNH.
PNH ist eine seltene Blutkrankheit, bei der körpereigene Abwehrstoffe rote Blutkörperchen zerstören. Die Ursache ist ein Gendefekt in den Blutstammzellen.
Literatur:
- (1)
Onkopedia-Leitlinie „Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)“, September 2024.