Zulassung | Beiträge ab Seite 10

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

bluebird bios Gentherapien zeigen Erfolge bei der Behandlung von 3 seltenen genetischen Erkrankungen, der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT), der Sichelzellkrankheit (SCD) sowie der zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD). Dies belegen neueste Studiendaten, die u.a. beim virtuellen Jahreskongress der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) vorgestellt wurden. Ziel der Forschungsarbeit ist es, Patienten mit potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen und begrenzten Therapieoptionen neue Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.

„Das Überleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich zwar verbessert, doch gerade Ältere haben nach wie vor eine schlechte Prognose“, sagte Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Texas, USA. Die 5-Jahres-Überlebens(OS)-Rate der AML liegt insgesamt bei 28,3%, neu diagnostizierte AML-Patienten über 60 Jahre haben jedoch eine 5-Jahres-OS-Rate von nur 13%, so Kantarjian. Vom European LeukemiaNET (ELN) als ungünstig klassifizierte genetische Subtypen kommen bei erhöhtem Lebensalter öfter vor, so Kantarjian weiter. Da sich vormals ungünstige molekulare Subgruppen nun mit Target-Therapie adressieren lassen, wandelt sich die Prognoseeinschätzung. „So ist z.B. nach der ELN-Klassifikation von 2017 die Prognose von FLT3-ITD high-Patienten sehr ungünstig (1), dies hat sich geändert mit der Zulassung von FLT3-Inhibitoren. Da man die Biologie der Erkrankung intensiv erforscht, werden weitere Targets adressierbar.“

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen medical need. Zwar hat sich das Gesamtüberleben(OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch nach wie vor besteht keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Um so bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit ist die subkutane statt intravenöse Gabe von Daratumumab (Darzalex®), wie Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

Für Patienten mit CD19+ refraktären oder rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) oder akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung: die Therapie mit T-Zellen, die genetisch so verändert wurden, dass sie einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, wie Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome (CRS)), Neurotoxizität (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste hämatologische Systemerkrankung und wird als maligne Plasmazellneoplasie der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome zugeordnet. Die Erkrankung betrifft v.a. ältere Menschen und nimmt daher aufgrund des steigenden Alters der Gesamtbevölkerung zu. Zur Diagnosestellung sind der Nachweis eines monoklonalen Proteins im Serum und/oder im Urin und eine mind. 10%ige Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen bzw. der histologische Nachweis eines Plasmozytoms notwendig. Die behandlungsbedürftige Myelomerkrankung ist definiert durch das Vorhandensein bestimmter Endorganschäden bzw. den Nachweis spezifischer Biomarker. Der Einsatz neuer Substanzen wie den immunmodulatorischen Agenzien, Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern in der ersten Therapielinie sowie im Rezidiv hat zu einem stetig verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) geführt. Weitere Behandlungsmöglichkeiten gegen neue Zielantigene, wie Immunkonjugate, bispezifische Antikörper und zelluläre Therapien (CAR-T-Zellen), sind derzeit in klinischer Erprobung.

Rituximab (Ruxience^®), ein Biosimilar zu MabThera i.v., wurde am 2. April 2020 durch die Europäische Kommission zugelassen (1, 2). Die Zulassung umfasst die Behandlung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), rheumatoider Arthritis (RA), granulomatöser Polyangiitis (GPA), mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vulgaris (PV) (1, 3, 4). Rituximab ist ein chimärer, gegen CD20 gerichteter monoklonaler Antikörper, der eine vorübergehende Depletion von CD20-exprimierenden B-Zellen induziert (4).

Bisherige Therapieoptionen bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) waren Chemotherapie-haltige Regimes oder dauerhaft zu verabreichende zielgerichtete Medikamente. Neue Chemotherapie-freie Kombinationen z.B. aus Venetoclax mit Rituximab oder mit Obinutuzumab ermöglichen eine zeitlich begrenzte und dabei äußerst wirksame Behandlungsmöglichkeit. Das Nebenwirkungsprofil ist dabei zudem günstiger.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die durch eine Depletion der gesunden Hämatopoese infolge einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Die AML ist eine Neoplasie hauptsächlich des älteren Menschen. Neben dem Alter haben molekulare und zytogenetische Veränderungen den stärksten Einfluss auf die Prognose. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Chemotherapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei ausgewählten Patienten (auch im höheren Lebensalter) über ambulant verabreichbare hypomethylierende Substanzen bis hin zu alleinigen supportiven Maßnahmen. Die neuen, bahnbrechenden molekularen Erkenntnisse eröffnen ungeahnte Therapiepotenziale. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, in der patienten-, krankheits- und therapiebezogene Faktoren berücksichtigt werden, ist für eine individualisierte Therapie unabdingbar.

Die primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH; auch: Hämophagozytose-Syndrom) ist ein seltenes, bislang wenig bekanntes hyperinflammatorisches Syndrom mit schneller Progression, das unbehandelt in der Regel letal verläuft (1, 2). Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Symptomkontrolle der, meist bei Kleinkindern unter einem Jahr auftretenden, Erkrankung sind daher essentiell (1, 2). Im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses wurden die Grundlagen, Klassifikation und die anspruchsvolle Diagnose des klinisch variablen Syndroms beleuchtet. Auch die zentrale Rolle von Interferon-γ in der HLH-Pathogenese und als Target in der zielgerichtete Therapie wurden diskutiert.

Etwa 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen im FLT3-Gen (FLT3mut+) auf. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML und dieser Mutation haben eine schlechte Prognose, und es gibt kaum Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Betroffene können nun von Gilteritinib (XOSPATA^TM) profitieren, unter dessen Gabe sich verbesserte Ansprechraten und ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (mOS) gegenüber der Salvage-Chemotherapie zeigten.

CD19-gerichtete CAR-T-Zellen haben sich bei rezidivierten/refraktären aggressiven B-Zell-Lymphomen (r/r B-NHL) als hoch wirksam erwiesen, was auf der Basis klinischer Daten zur EU-Zulassung von Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah^®) und Axicabtagen-Ciloleucel (axi-cel) führte. Erste Berichte aus dem klinischen Alltag legen nahe, dass bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, ohne die strengen Einschlusskriterien aus zulassungsrelevanten Studien zu erfüllen, dennoch ähnliche Ergebnisse bei vergleichbarer Toxizität erreicht wurden. Das konnte für Patienten unter einer Behandlung mit axi-cel gezeigt werden, während solche Daten aus dem Versorgungsalltag für tisa-cel bisher fehlten. Um dies zu ändern, führten Riedell et al. eine multizentrische retrospektive Studie durch, in der Real-world-Daten gleichermaßen für tisa-cel und axi-cel erhoben und miteinander verglichen wurden (1). Dabei wurde die Art der Applikation der Zellen ebenso wie die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation evaluiert.

Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, berichtete auf einem Workshop über die aktuellen Entwicklungen in der Immunonkologie beim Multiplen Myelom. Er führte dabei an, dass bei der Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) in den vergangenen Jahren enorme Erfolge erzielt wurden.

Die Deutsche Gesellschaft für Geburtshilfe und Gynäkologie e. V. (DGGG), die Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin e. V. in der DGGG (AGG i. d. DGGG), die Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DPGM) e. V., die Deutsche Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin e. V. (DGPGM) sowie die Bundesarbeitsgemeinschaft Leitender Ärztinnen und Ärzte in der Geburtshilfe und Frauenheilkunde e. V. (BLFG) möchten zur Berichterstattung über „Cytotec zur Geburtseinleitung“ Stellung nehmen.

Die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) kann v.a. bei älteren Patienten eine Herausforderung sein. Eine liposomale Formulierung in einer fixen synergistisch wirkenden Kombination von Daunorubicin und Cytarabin (CPX-351) ist bislang die einzige Therapie, bei der bei älteren erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter therapiebedingter AML (t-AML) oder AML mit myelodysplastischen Veränderungen (AML-MRC) ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) gegenüber dem Behandlungsstandard 7+3 (Cytarabin und Daunorubicin) nachgewiesen wurde.

Die EMA (European Medicines Agency)-Zulassung der CD19-spezifischen CAR (chimeric antigen receptor)-T-Zell-Produkte Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta^®) für refraktäre und rezidivierte (r/r) diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und r/r primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL) sowie Tisagenlecleucel (Kymriah^®) für r/r DLBCL und r/r prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) für Patienten < 26 Jahre eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten bei bisher aggressiver therapieresistenter Erkrankung. Den initial beeindruckenden Ansprechraten nach einmaliger Transfusion stehen nach den ersten Langzeitnachbeobachtungen Krankheitsrezidive in einem signifikanten Teil der Patienten gegenüber (1, 2). Zudem wurden in der Mehrheit der Patienten Immuntoxizitäten beobachtet, die schwerwiegend verlaufen können. Dazu zählen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine-release syndrome, CRS) und neurologische Nebenwirkungen (3). Im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien konnten CAR-T-Zellen in der Behandlung von soliden Tumoren bisher keinen durchschlagenden Therapieerfolg erzielen. Der folgende Artikel erläutert den Wirkungsmechanismus von CAR-T-Zellen und fasst wichtige Studiendaten und die assoziierten Toxizitäten zusammen. Darüber hinaus werden mit einem kurzen Überblick die aktuelle Forschung auf diesem Gebiet sowie die aktuellen Bestrebungen zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit und breiteren Indikation von CAR-T-Zellen in der Onkologie dargestellt (4).

Die Europäische Kommission (EC) hat Lenalidomid (REVLIMID^®) in einer neuen Indikation zugelassen: Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (FL) (Grad 1-3a) steht nun Lenalidomid in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R²) zur Verfügung. Diese Therapie ist das erste chemotherapiefreie Kombinationsregime, das von der EC für Patienten mit FL zugelassen wurde.
„Diese Zulassung ist ein bedeutender Meilenstein für Patienten mit follikulärem Lymphom, deren Erkrankung auf die aktuelle Therapie nicht anspricht oder nach vorheriger Behandlung rezidiviert ist. In der Phase-III-Studie AUGMENT profitierten Patienten unter R² im Vergleich zu Patienten, die mit Rituximab + Placebo behandelt wurden, von einer verlängerten Remissionsdauer“, sagte Nadim Ahmed, Bristol-Myers Squibb.

Nachdem Leanalidomid (Revlimid^®) in Kombination mit Rituximab im November 2019 eine Zulassungsempfehlung des CHMP zur Behandlung für erwachsene, vorbehandelte Patienten mit Follikulärem Lymphom erhalten hatte, erfolgte nun die Zulassung für „R Quadrat“.

In der offenen, interventionellen Phase-III-Studie zu BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN) bei Menschen mit schwerer Hämophilie A ist nun der erste Patient behandelt worden (XTEND-1-Studie, NCT04161495) (1). Sobi und Sanofi sind Entwicklungspartner für BIVV001 und die XTEND-1-Studie, die die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer einmal wöchentlichen prophylaktischen Gabe untersucht (1).