Myelodysplastische Neoplasien (MDS) | Beiträge ab Seite 2

Die prognostische Relevanz der MRD (measurable residual disease)-Diagnostik bei Patient:innen mit akuten Leukämien nimmt in den letzten Jahren kontinuierlich zu. Wenngleich die MRD-Bestimmung bereits (u.a. bei der akuten lymphatischen Leukämie, ALL) den Weg in die Routinediagnostik zur verbesserten individualisierten Risikostratifizierung gefunden hat, stellt die Biologie der Erkrankung (u.a. Polyklonalität und klonale Evolution) zusammen mit technischen Aspekten (Standardisierung, Qualitätssicherung) eine Herausforderung dar. Komplementäre technische Methoden (z.B. next generation sequencing, NGS/Durchflusszytometrie (multicolored flow cytometry, MFC)) können in dieser Hinsicht von Bedeutung sein. Die MRD-getriggerten peri- (z.B. optimale Spenderauswahl und Konditionierung) und post-transplantären Strategien (z.B. zielgerichtete Erhaltungstherapien, Spenderlymphozyten/Donorlymphozyten-Infusionen, DLI) sind zwar mit vielen offenen Fragen verbunden, werden aber sicherlich an Bedeutung zunehmen und eine weitere Optimierung der Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) erlauben.

Bei Patient:innen mit Myelodysplastischen Neoplasien (MDS) besteht hoher Therapiebedarf. Denn die Betroffenen ­leiden häufig unter einer Anämie, die u.a. mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist. In diesen Fällen werden in der Regel Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten durchgeführt, die jedoch mit einer Vielzahl an Risiken einhergehen und sehr belastend sein können. Die hohe Transfusionslast kann durch den Einsatz eines Erythrozyten-Reifungs-Aktivators signifikant reduziert werden, wie Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie MEDALIST belegen.

Seit Juni 2020 ist der Erythrozyten-Reifungs-Aktivator Luspatercept für transfusionsabhängige Patient:innen mit Niedrigrisiko-Myelodysplastischem Syndrom (NR-MDS) und Ringsideroblasten (RS) verfügbar, wenn eine Erythropoetin (EPO)-basierte Therapie nicht zufriedenstellend gewirkt hat oder die Erkrankten nicht dafür geeignet sind – basierend auf den Daten der MEDALIST-Studie (1). Was in Sachen Patient:innen-Selektion zu beachten ist, erläuterte Prof. Katja Sockel, Dresden, bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023.

Lesen Sie hier einige Highlights vom EHA 2023 zu hämatologischen Erkrankungen wie CLL, AML, ALL, Multiples Myelom, ITP, MDS, PNH uvm.

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) mit sehr niedrigem Risiko ist vor allem durch eine Anämie charakterisiert, die regelmäßige Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten erfordert. Sprechen die Betroffenen in dieser Situation nicht zufriedenstellend auf Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) an oder sind nicht dafür geeignet, ist bei zusätzlich vorliegenden Ringsideroplasten die Therapie mit dem Erythrozyten-Reifungs-Aktivator Luspatercept verfügbar (1). In der Phase-III-Studie COMMANDS, deren Daten auf der European Hematology Assoiation 2023 präsentiert wurden, hat sich nun erstmals in einem direkten Vergleich mit ESA (z.B. Epoetin alfa) die Überlegenheit der Substanz als Erstlinientherapie gezeigt (2).

Bei Menschen mit myelodysplastischen Neoplasien (MDS) produziert der Körper zu wenig funktionstüchtige Blutzellen. Die Betroffenen leiden an einer Anämie, die eine Vorstufe zur akuten Leukämie sein kann. Mit Luspatercept, einem von der Standardtherapie abweichenden Wirkstoff, können der Hämoglobinwert von MDS-Patient:innen verbessert und Bluttransfusionen vermieden werden. Darauf deutet eine internationale klinische Studie unter Federführung von Prof. Dr. Uwe Platzbecker von der Universitätsmedizin Leipzig gemeinsam mit einem großen internationalen Forschungsteam hin.

Seit Juni 2020 ist der Transforming-Growth-Factor (TGF)-Liganden-Hemmer Luspatercept für transfusionsabhängige Patient:innen mit Niedrigrisiko-Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und Ringsideroblasten als Zweitlinientherapie nach Versagen einer Erythropoetin (EPO)-basierten Therapie verfügbar – basierend auf den Daten der MEDALIST-Studie (1). Nun zeigt eine Interimsanalyse der Phase-III-Studie COMMANDS, die im Rahmen der Plenary Abstract Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 vorgestellt wurde, dass Luspatercept im Erstlinieneinsatz im Vergleich zum synthetischen EPO-Derivat Epoetin alfa etwa doppelt so vielen Erkrankten Transfusionsfreiheit ermöglicht, bei gleichzeitiger Erhöhung der Hämoglobinspiegel (2). Luspatercept ist damit auf dem Weg zu einem neuen Erstlinienstandard bei transfusionsabhängigen MDS mit niedrigem Risiko.

Treosulfan in Kombination mit Fludarabin ist als Teil der Konditionierungsbehandlung vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSCT) bei erwachsenen sowie bei pädiatrischen Patient:innen, die älter als einen Monat sind, mit malignen und nicht malignen Erkrankungen, indiziert (1). Im Rahmen des wissenschaftlichen Symposiums „Optimizing Conditioning Regimens and Advancing Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplantation Practice" auf der Tagung der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT), präsentierten die Experten Prof. Dr. Matthias Stelljes (Deutschland), Prof. Dr. Filippo Milano (USA) und Prof. Dr. Domenico Russo (Italien), unter der Leitung von Prof. Dr. Friedrich Stölzel (Deutschland), aktuelle Daten und Praxiserfahrungen.

In der Late Breaking Abstract-Sitzung werden die aus Sicht der American Society of Hematology (ASH) beeindruckendsten 6 Studien präsentiert. Im Folgenden finden Sie eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse.

Das Phagozytose-hemmende Molekül CD47, dessen erhöhte Expression als Schlüsselereignis der leukämischen Transformation gilt, ist eine interessante neue Zielstruktur im Rahmen der Behandlung von Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) (1). Der monoklonale Antikörper Magrolimab, der CD47 adressiert, wird inzwischen in klinischen Studien bei MDS und AML evaluiert – auch und gerade in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen. Eine aktuelle Phase-1b-Studie legt nun nahe, dass unter der Kombinationsbehandlung die Allelfrequenz prognostisch ungünstiger TP53-Mutationen insbesondere bei denjenigen Erkrankten mit kompletter Remission deutlich zurückgeht, was den Krankheitsverlauf möglicherweise positiv beeinflussen kann. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 präsentiert (2).

Die WHO-Klassifikation der Tumoren beruht auf klinischen, morphologischen, immunphänotypischen, molekularen und zytogenetischen Daten und ist der anerkannte Standard für die Diagnostik, klinische Forschung und Epidemio­logie von Malignomen. In der 5. Edition der WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien erhalten neben klinischen und morphologischen Merkmalen v.a. neue Erkenntnisse aus der Molekulargenetik mit Schwerpunkt auf therapeutisch und prognostisch relevanten Veränderungen eine größere Bedeutung. Die Molekular- und Zyto­genetik wird prominenter – insbesondere die myeloischen Neoplasien werden zunehmend über chromosomale oder molekulare Aberrationen definiert. Bisher war das revidierte Internationale Prognose-Score-System (IPSS-R) der Standard für die Risikostratifizierung der Myelodysplastischen Neoplasien (MDS). Auf ihn folgt der IPSS-M, der somatische Mutationen mitberücksichtigt.

Die WHO-Klassifikation der Tumoren beruht auf klinischen, morphologischen, immunphänotypischen, molekularen und zytogenetischen Daten und ist der anerkannte Standard für die Diagnostik, klinische Forschung und Epidemio­logie von Malignomen. In der 5. Edition der WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien erhalten neben klinischen und morphologischen Merkmalen v.a. neue Erkenntnisse aus der Molekulargenetik mit Schwerpunkt auf therapeutisch und prognostisch relevanten Veränderungen eine größere Bedeutung. Die Molekular- und Zyto­genetik wird prominenter – insbesondere die myeloischen Neoplasien werden zunehmend über chromosomale oder molekulare Aberrationen definiert. Bisher war das revidierte Internationale Prognose-Score-System (IPSS-R) der Standard für die Risikostratifizierung der Myelodysplastischen Neoplasien (MDS). Auf ihn folgt der IPSS-M, der somatische Mutationen mitberücksichtigt.

Im Rahmen der MEDALIST-Studie konnte mit Luspatercept der Transfusionsbedarf bei Patient:innen mit einem Myelodysplastischen Syndrom (MDS) signifikant gesenkt werden.

Bei allen Patient:innen mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (Hochrisiko-MDS), die nicht für eine allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) infrage kommen, wird die Erstlinientherapie mit Azacitidin (AZA) empfohlen (1). Es besteht allerdings ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, die das Ziel verfolgen, durch Ergänzung von Substanzen zur AZA-Therapie eine bessere Wirksamkeit bei tolerierbarem Sicherheitsprofil zu erreichen. Aktuelle Daten von der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 legen nun nahe, dass die Addition des Anti-CD47-Antikörpers Magrolimab zu AZA eine zukünftige effektive und verträgliche Option in der Erstlinie sein könnte (2).

Zahlreiche auf dem EBMT-Kongress vorgestellte Daten aus prospektiven und retrospektiven Studien zeigen die Vorteile einer Treosulfan-basierten Konditionierung sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patient:innen.

Patient:innen mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit höherem Risiko werden üblicherweise mit Azacitidin (Aza) behandelt. Venetoclax (Ven) ist ein selektiver, potenter, oraler BCL-2-Inhibitor, der in präklinischen Studien bei myeloiden malignen Erkrankungen synergistische Wirksamkeit mit Aza gezeigt hat. Ein MDS mit höherem Risiko ist assoziiert mit Mutationen in Genen, die am RNA-Splicing, an der epigenetischen Regulation, Transkription und den zellulären Signalwegen beteiligt sind. Die Einschätzung der Dynamik von genetischen Varianten während der Behandlung von MDS mit erhöhtem Risiko macht es möglich, die molekularen Determinanten des Ansprechens zu verstehen. Die vorliegende Phase-1b-Studie (NCT02942290) untersucht Ven + Aza bei Behandlungs-naiven MDS-Patient:innen mit erhöhtem Risiko. Im Folgenden sind die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit in den anhand von Mutationen definierten Subgruppen sowie der Tiefe des Ansprechens aufgeführt.

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) umfassen eine Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Ausreifungsstörungen (Dysplasien) der Hämatopoese mit einer oder mehreren peripheren Zytopenie(n). Bei den meist älteren Patient:innen führen eine symptomatische Anämie, Blutungen oder Infektionen zur Diagnose. MDS zeigen klinisch und pathologisch Gemeinsamkeiten mit der akuten myeloischen Leukämie (AML). Primäres Unterscheidungsmerkmal bei der Diagnosestellung ist der niedrigere Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut (< 20%). Je nach Konstellation kann es im Verlauf häufig zum Übergang in eine AML kommen. Zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen können bei den meisten MDS-Patient:innen nachgewiesen werden und fließen wie der Blastenanteil im Knochenmark und periphere Zytopenien in die Klassifikation nach WHO (World Health Organization) ein. Die hierauf auch basierende Risikoeinteilung als Niedrig- oder Hochrisiko-MDS ermöglicht eine Abschätzung der Prognose und ist somit von herausragender Wichtigkeit, da es ein weites Spektrum an Therapieintensität gibt (1).

Seit 19. Mai 2021 ist Venetoclax zusammen mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Basis für die Zulassung ist die Phase-III-Studie VIALE-A, in der die Remissionsrate durch die Hinzunahme von Venetoclax zu Azacitidin mehr als verdoppelt und das Überleben um 5 Monate verlängert werden konnte (1).

Die myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen (MDS, MPN) wie die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und die atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), zählen zu den phänotypisch und klinisch komplexesten Entitäten in der Gruppe der myeloischen Neoplasien. Beide Erkrankungen vereinen Eigenschaften myelodysplastischer und myeloproliferativer Neoplasien, was zu einem heterogenen klinischen Erscheinungsbild führt.