Multiples Myelom (MM) | Beiträge ab Seite 8

Das gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Produkt Idecabtagen vicleucel (Ide-cel) wird bereits beim rezidivierten und refraktären multiplen Myelom (rrMM) eingesetzt, wenn die Erkrankung trotz dreifacher Vorbehandlung weiter fortschreitet. Aktuelle Studiendaten haben nun auch eine hohe Effektivität dieser Immuntherapie in einer Real-World-Studie sowie in früheren Therapielinien gezeigt. Zudem befinden sich BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper in der Entwicklung, für die schon vielversprechende Studienergebnisse vorliegen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die bedingte Marktzulassung für Talquetamab als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (r/r MM) empfohlen, die mindestens 3 vorangegangene Therapien erhalten haben – darunter einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper – und bei denen die Krankheit unter der letzten Therapie fortgeschritten ist.

Moderne Kombinationstherapien bieten heute für neu diagnostizierte Patient:innen mit Multiplem Myelom (NDMM) effektive Behandlungsoptionen. Dank der Zulassung zahlreicher neuer Wirkstoffe ist es möglich, die Induktionstherapie vor einer Hochdosistherapie zu optimieren und ein tiefes Ansprechen sowie eine MRD (Minimal Residual Disease)-Negativität zu erreichen und dadurch die Prognose der Patient:innen zu verbessern.
 

Das Multiple Myelom (MM) stellt eine maligne Plasmazellerkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von 8-9 Jahren nach intensiver Therapie dar. Die Erkrankung gilt derzeit immer noch für den überwiegenden Teil der Patient:innen als unheilbar, wobei neue Therapieansätze der letzten Jahre sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben der Patient:innen steigern konnten. Die Behandlungsstrategien wurden vor allem in den letzten 20 Jahren um zahlreiche innovative Wirkstoffe erweitert, und weitere Arzneistoffe befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE beantwortet PD Dr. Maximilian Merz, Leipzig, Fragen zur aktuellen Zweitlinientherapie beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM. So bietet beispielsweise der XPO1-Inhibitor Selinexor einen neuen Wirkmechanismus und ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason seit Oktober 2022 ab der Zweitlinie zugelassen.

Die Analyse von Nachbeobachtungsdaten aus der Phase-III-Studie BOSTON, um die Auswirkungen früherer Therapien auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Selinexor, Bortezomib und Dexamethason (SVd) zu bestimmen bestätigte den Vorteil von SVd auf das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Bortezomib und Dexamethasoen (Vd) bei Patient:innen ohne vorherige Proteasom-Inhibitor- oder Bortezomib-Exposition sowie bei Patient:innen, die zuvor eine LOT erhalten hatten (1).

Eine Analyse der Subgruppen der Phase-III-Studie BOSTON (1) zeigt bei Patient:innen mit Lenalidomid-refräktärem Multiplen Myelom (r/r MM) eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung von progressionsfreiem (PFS) und Gesamtüberleben (OS) sowie höhere Ansprechraten mit Selinexor, Bortezomib und Dexamethason (SVd) im Vergleich zu Bortezomib und Dexamethason (Vd).

Eine einzige Infusion der gegen das B-Zellreifungsantigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel)) führt bei Erkrankten mit Lenalidomid-refraktärem Multiplen Myelom schon in der frühen Rezidivsituation zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zum derzeitigen Behandlungsstandard (SOC). Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie CARTITUDE-4, die Prof. Hermann Einsele, Würzburg, im Rahmen der Plenary Abstracts Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 vorstellte. Demnach reduzierte der frühe Einsatz von Cilta-cel nach 1–3 vorherigen Therapielinien das Risiko für Progression oder Tod gegenüber SOC um 74% (1). CARTITUDE-4 ist die erste Phase-III-Studie, die eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit bei Lenalidomid-refraktären Patient:innen bereits ab dem 1. Rezidiv zeigt und gilt als praxisverändernd.

Das Peptid-Wirkstoff-Konjugat Melphalanflufenamid (Melflufen; MF) in Kombination mit Dexamethason erweitert seit August 2022 das Therapiespektrum für Patient:innen  mit fortgeschrittenem, triple-refraktärem Multiplem Myelom. Aktuelle Phase-I/II-Daten von der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 weisen nun darauf hin, dass Melflufen auch in einer Dreifachkombinatiom mit Dexamethason und zusätzlich Bortezomib oder Daratumumab beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom (r/r MM) ermutigende Aktivität zeigt (1).

 

Das Multiple Myelom (MM) stellt eine maligne Plasmazellerkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von 8-9 Jahren nach intensiver Therapie dar. Die Erkrankung gilt derzeit immer noch für den überwiegenden Teil der Patient:innen als unheilbar, wobei neue Therapieansätze der letzten Jahre sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben der Patient:innen steigern konnten. Die Behandlungsstrategien wurden vor allem in den letzten 20 Jahren um zahlreiche innovative Wirkstoffe erweitert, und weitere Arzneistoffe befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE beantwortet PD Dr. Maximilian Merz, Leipzig, Fragen zur aktuellen Zweitlinientherapie beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM. So bietet beispielsweise der XPO1-Inhibitor Selinexor einen neuen Wirkmechanismus und ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason seit Oktober 2022 ab der Zweitlinie zugelassen.

Auf dem ASCO 2023 wurden aktuelle Daten einer Phase-II-Studie vorgestellt, die zeigen, dass eine Behandlung mit Isatuximab +/- Lenalidomid zu hohen Gesamtansprechraten (ORR) bei Patient:innen mit Hochrisiko smoldering Multiplem Myelom (HRSMM) führt – ohne die Lebensqualität der Patient:innen zu beeinträchtigen (1).

Nachdem in der Studie CARTITUDE-1 bei sehr stark vorbehandelten (≥ 3 Vortherapien) Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) mit nur einer Infusion Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel) ein medianes PFS von ca. 3 Jahren erreicht werden konnte (1), wurde der Ruf nach einem früheren Einsatz dieser hochwirksamen Therapie immer lauter. Es folgte die Phase-III-Studie CARITUDE-4, die während des ASCO 2023 vorgestellt wurde und gleichzeitig im NEJM publiziert wurde (2, 3).

Da viele Patient:innen mit Multiplem Myelom Komorbiditäten aufweisen und zu den Kohorten mit dringlichstem Therapiebedarf zählen, sollte eine möglichst effektive Erstlinientherapie frühzeitig angesetzt werden, so der Rat von Dr. Knut Wendelin, Hämatologe am Klinikum Nürnberg.

Als maligne Neoplasie präsentiert sich das Multiple Myelom (MM) mit wiederholten Rezidiven, die im Krankheitsverlauf zunehmend therapierefraktär werden (1). Begegnen lässt sich dieser Herausforderung mit einem Wechsel der Wirkstoffklassen (2). Der XPO1-Inhibitor Selinexor bietet einen neuen Wirkmechanismus zugelassen mit Bortezomib und Dexamethason ab der Zweitlinie.

Viele klinische Daten und Zulassungen haben in den letzten Jahren den Stellenwert von CAR-T-Zelltherapien allgemein in der Hämatologie aber auch besonders beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom (r/r MM) gefestigt. Darüber, was bei verschiedenen Indikationen auch außerhalb fester Vorgaben der ursprünglichen Zulassungsstudien in der Real World möglich und ratsam ist, diskutierten Expert:innen während des CAR-T-Zell-Symposiums der European Hematology Association und der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EHA-EBMT) im Februar 2023 in Rotterdam.

Die Einführung der Anti-CD38-Antikörper wie Isatuximab hat die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) wesentlich bereichert. Im Rahmen der GMMG-CONCEPT-Studie konnte gezeigt werden, dass mit der Quadruple-Therapie Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) auch bei Hochrisikopatient:innen eine hohe Rate an MRD-Negativität erreicht werden kann.

Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) mit Hochrisiko-Zytogenetik haben eine deutlich schlechtere Prognose, weil sie häufig frühe Rezidive erleiden. Daher besteht auch ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Einen möglichen neuen Therapieansatz mit dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) untersucht die GMMG-CONCEPT-Studie bei neu diagnostizierten Patient:innen mit Hochrisiko-Myelom (HR NDMM). Die Studie wird von der German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) unter Leitung von Prof. Dr. Katja Weisel, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, durchgeführt. Der primäre Endpunkt der 1. Kohorte der Phase-II-Studie wurde kürzlich im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, USA, von Prof. Weisel vorgestellt (1).

Belantamab Mafodotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt. Nebenwirkungen wie Keratopathie und verminderte bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) machen häufig eine Dosisreduzierung und Dosisverzögerung erforderlich. Auf dem ASH 2022 wurde eine Real-world-Studie vorgestellt, die Ansprechraten, Dosisänderungen und die Häufigkeit okulärer Nebenwirkungen bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (r/r MM) evaluiert, die mit Belantamab Mafodotin behandelt wurden (1).

Neue Analysen aus der Phase-III-MAIA-Studie zu Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) liegen vor, in denen das progressionsfreie Überleben (PFS), die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) und die Gesamtansprechrate (ORR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64,5 Monaten und das Gesamtüberleben (OS) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,6 Monaten bei neu diagnostizierten Patient:innen mit Multiplem Myelom, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen (TIE), unabhängig vom Alter der Patient:innen und über klinisch wichtige Untergruppen hinweg, sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bei gebrechlichen TIE-Patient:innen evaluiert wurden (1-4). Diese Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, USA, in Form von Vorträgen und Postern vorgestellt und untermauern frühere Daten aus der MAIA-Studie zu klinisch relevanten Studienendpunkten und Patientengruppen (5).

Forschende der LMU, des LMU Klinikums und des Universitätsklinikums Freiburg zeigen, dass Patient:innen mit Malignen Lymphomen und Multiplem Myelom durch die Impfung vor schweren COVID19-Verläufen geschützt werden. Einige Patient:innen bilden sogar besonders potente Antikörper.